Chemotherapie - Die wöchentliche Paclitaxel-Therapie in der adjuvanten Brustkrebstherapie

Die Chemotherapie hat ihren festen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Sie senkt nachweislich das Rezidivrisiko und die Mortalität. Für Patientinnen mit einem nodalpositiven Mammakarzinom wird in der Regel ein Taxan in die Therapie integriert. Ungeklärt sind die Fragen nach dem besten Taxan und dem optimalen Therapieplan. Hier stehen sich Paclitaxel und Docetaxel sowie 1- und 3-wöchentliche Therapieintervalle gegenüber.

In die hier vorgestellte Studie von J. Sparano et al. [1] wurden 5 052 Patientinnen mit Mammakarzinom mit axillär befallenen Lymphknoten oder Hoch-Risiko-Situation bei nicht befallenen Lymphknoten eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten 4 Zyklen AC (Doxorubicin 60 mg/m², Cylophosphamid 600 mg/m²) in 3-wöchentlichen Intervallen und danach entweder Paclitaxel oder Docetaxel in 3-wöchentlichen Intervallen über 4 Zyklen oder wöchentlich über 12 Zyklen. Die Dosierungen für die 3-wöchentlichen Intervalle lagen bei 175 mg/m² bzw. 100 mg/m², die für die wöchentlichen Intervalle bei 80 mg/m² bzw. 35 mg/m² jeweils für Paclitaxel bzw. Docetaxel. Als Standardtherapie war die 3-wöchentliche Paclitaxel-Therapie vorgegeben. Die Rekrutierung erfolgte zwischen Oktober 1999 und Januar 2002. Das erkrankungsfreie Überleben, definiert über Wiederauftreten der Burstkrebserkrankung, Todesfall oder kontralateralem Mammakarzinom, war der primärer Studienendpunkt.

In der Wirksamkeitsanalyse wurden 4 950 Patientinnen berücksichtigt. Ausschlüsse erfolgten bei Nichtbeachtung der Ein- / Ausschlusskriterien z. B. wegen Resektionsrändern < 1 mm, bei Lymphknotenentfernung von weniger als 6 Lymphknoten, bei Tumorstadium T4 oder N3 oder bei Vorliegen einer primären Metastasierung. Alle behandelten Patientinnen wurden, unabhängig von der Wirksamkeitsanalyse, bei der Beurteilung der Toxizitäten berücksichtigt.

Die Behandlungsgruppen waren in Hinblick auf die bekannten prognostischen Merkmale vergleichbar. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 51 Jahren (19–84 Jahre). Bei ca. 12 % der Patientinnen lag kein Lymphknotenbefall vor, 56 % hatten 1–3, 32 % 4 und mehr befallenen Lymphknoten. 70 % hatten einen hormonrezeptorpositiven Tumor, 19 % der Tumore waren Her2-positiv.

Eine Dosismodifikation war erforderlich für 22 % der Patientinnen im 3-wöchentlichen Paclitaxel-Arm, für 29 % im wöchentlichen Paclitaxel-Arm, für 28 % im 3-wöchentlichen Docetaxel-Arm und für 40 % im wöchentlichen Docetaxel-Arm. Alle Therapieapplikationen erhielten 95, 88, 87 und 75 % der Patientinnen der jeweiligen Therapiearme und die Hälfte oder weniger als die geplante Dosierung erhielten jeweils 4, 5, 9 und 11 % der Patientinnen.

Der Anteil der endokrinen Therapie war in den 4 Gruppen ähnlich verteilt. Ca. 30 % erhielten Tamoxifen allein, ca. 45 % erhielten Tamoxifen, gefolgt von einem Aromatasehemmer, und < 5 % primär einen Aromatasehemmer.

Zum Zeitpunkt der Analyse nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 63,8 Monaten waren 686 Patientinnen gestorben, und 1 048 hatten ein Rezidiv oder ein Zweitkarzinom.

Die geschätzten 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei 76,9 % für die Patientinnen im 3-wöchentlichen Paclitaxel-Arm, bei 81,5 % im wöchentlichen Paclitaxel-Arm, bei 81,2 % im 3-wöchentlichen Docetaxel-Arm und bei 77,6 % im wöchentlichen Docetaxel-Arm. Gegenüber der Therapie mit Paclitaxel alle 3 Wochen konnte somit für die wöchentliche Paclitaxel-Therapie und für die 3-wöchentliche Docetaxel-Therapie eine signifikante Verbesserung des erkrankungsfreien Überlebens gezeigt werden (odds ratio [OR] 1,27; p = 0,006 und OR 1,23; p = 002).

Das 5-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 86,5 % für die Patientinnen im 3-wöchentlichen Paclitaxel-Arm, bei 89,7 % im wöchentlichen Paclitaxel-Arm, bei 87,3 % im 3-wöchentlichen Docetaxel-Arm und bei 86,2 % im wöchentlichen Docetaxel-Arm. Gegenüber der Therapie mit Paclitaxel alle 3 Wochen war dieses Ergebnis nur für die wöchentliche Paclitaxel-Therapie signifikant (OR 1,32; p = 0,01).

Eine nachträglich veranlasste Subgruppenanalyse zur Bewertung des Einflusses von Hormonrezeptor- und Her2-Status auf das Therapieansprechen zeigte, dass die wöchentliche Paclitaxel-Therapie das rezidivfreie und das Gesamtüberleben für Patientinnen mit Her2-negativen Tumoren gegenüber der Standardtherapie – Paclitaxel 3-wöchentlich – signifikant verbesserte und dass auch Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren von dieser Therapie profitierten.

Die Auswertung der Toxizitäten unter Taxantherapie zeigte eine deutlich höhere Rate an Toxizitäten Grad 3/4 unter Docetaxel als unter Paclitacel. Dabei standen als Nebenwirkungen von Docetaxel im 3-Wochenzyklus Neutropenien (46 % nur Grad 4), febrile Neutropenien (16 % Grad 3/4) und Infektionen (13 % Grad 3/4) im Vordergrund. Für die anderen Taxantherapien lagen die genannten neutropenen Komplikationen bei < 5 %. Fatigue-Symptome traten primär unter Docetaxel (10 % Grad 3/4) auf. Beide 3-wöchentlichen Taxantherapien gingen mit jeweils ca. 6 % Myalgien und Arthralgien (Grad 3/4 ) einher. Neuropathien Grad 3/4 (Grad 2, 3 und 4) traten auf in 5 % (20 %) bei Paclitaxel 3-wöchentlich, in 8 % (27 %) bei Paclitaxel wöchentlich, in 4 % (16 %) bei Docetaxel 3-wöchentlich und in 6 % (16 %) bei Docetaxel wöchentlich.

Literatur

• 01 Sparano JA . Wang M . Martino S . et al . Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.  N Engl J Med. 2008;  358 1663-1671
• 02 Rodríguez-Lescure A. SABCS 2005, Abstract # 39. 
• 03 Seidman AD . Berry D . Cirrincione C . et al . Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for Metastatic Breast Cancer, With Trastuzumab for all HER-2 Overexpressors and Random Assignment to Trastuzumab or Not in HER-2 Nonoverexpressors: Final Results of Cancer and Leukemia Group B Protocol 9840.  J Clin Oncol. 2008;  26 1585-1587
• 04 Jones SE . Erban J . Overmoyer B . et al . Randomized Phase III Study of Docetaxel Compared With Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer.  J Clin Oncol. 2005;  23 5542-5551