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DOI: 10.1055/s-0028-1089686
Aurora Kinasen als vielversprechende neue Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien bei gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren: Erste präklinische und klinische Ergebnisse
Hintergrund: Die Serin/Threonin Proteinkinasen Aurora A und B, Schlüsselregulatoren der Mitose, sind interessante Angriffpunkte für zielgerichtete Therapien in der Krebstherapie. Aurora B Überexpression konnte immunhistochemisch bei verschiedenen Tumoren nachgewiesen werden. Bei gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) sind die therapeutischen Möglichkeiten bisher begrenzt.
Zielsetzung: Wir haben daher die Aurora B Expression bei verschieden differenzierten GEP-NET-Tumoren evaluiert und die Effekte des neuen Aurorakinase A und B Inhibitors ZM447439 in unterschiedlich schnell wachsenden menschlichen GEP-NET Zelllinien gemessen.
Methoden und Material: Tumorblöcke von 81 Patienten (26 Vorderdarm, 43 Mitteldarm, 12 Hinterdarm) wurden immunhistochemisch mit der APAAP-Methode auf die nukleäre Aurora B Expression hin untersucht (>5%=positiv). Die GEP-NET Zelllinien BON und QGP-1 wurden mit steigenden Konzentrationen von ZM447439 (Tocris™) mit oder ohne Ko-Inkubation mit Streptozotozin, Doxorubicin, Octreotid und SOM-230 behandelt, während die schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinomzelllinie MIP-101 mit ZM447439±Cisplatin und 5-FU inkubiert wurde. Wachstumshemmung wurde mittels Kristalviolettassays, Apoptoseinduktion durch Caspase 3/7 Aktivierung sowie DNA Fragmentation und Zellzyklusanalysen mit FACS-Analysen gemessen.
Ergebnisse: Aurora B ist bei unserem Patientenkollektiv in 8/72 (10%) gut-differenzierten Tumoren und in 8/9 (88%) schlecht differenzierten, hoch-malignen neuroendokrinen Karzinomen nukleär überexprimiert.
Die Behandlung mit dem spezifischen Inhibitor ZM447439 hemmt dosisabhängig die Proliferation von BON, QGP-1 und MIP-101 Zellen durch Induktion von Apoptose und Zellzyklusarrest. In Kombination mit den Biotherapeutika Octreotid und Pasireotid (SOM-230) bei BON Zellen, mit Streptozotozin und Doxorubicin bei QGP-1 Zellen, und mit Cisplatin bei MIP-101 Zellen, verstärkte ZM447439 signifikant den antiproliferativen Effekt von Octreotid, Streptozotozin, Doxorubicin und Cisplatin, nicht aber in der Kombination mit SOM-230 und 5-FU.
Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass Aurorakinase B auch bei GEP-NET Tumoren ein therapeutisch interessantes Ziel ist, das in zukünftigen Studien weiter untersucht werden sollte.