Z Gastroenterol 2008; 46 - P311
DOI: 10.1055/s-0028-1089686

Aurora Kinasen als vielversprechende neue Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien bei gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren: Erste präklinische und klinische Ergebnisse

I Georgieva 1, Y Wang 1, D Koychev 2, S Griß 1, CN Arnold 3, D Hörsch 4, H Stein 5, M Zeitz 1, P Grabowski 1
  • 1Campus Benjamin Franklin, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Gastroenterologie/Infektiologie/Rheumatologie, Berlin, Germany
  • 2Campus Benjamin Franklin, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Hämatologie/Onkologie, Berlin, Germany
  • 3Uniklinik Freiburg, Gastroenterologie, Freiburg, Germany
  • 4Uniklinik Marburg, Gastroenterologie, Marburg, Germany
  • 5Campus Benjamin Franklin, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Institut für Pathologie, Berlin, Germany

Hintergrund: Die Serin/Threonin Proteinkinasen Aurora A und B, Schlüsselregulatoren der Mitose, sind interessante Angriffpunkte für zielgerichtete Therapien in der Krebstherapie. Aurora B Überexpression konnte immunhistochemisch bei verschiedenen Tumoren nachgewiesen werden. Bei gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) sind die therapeutischen Möglichkeiten bisher begrenzt.

Zielsetzung: Wir haben daher die Aurora B Expression bei verschieden differenzierten GEP-NET-Tumoren evaluiert und die Effekte des neuen Aurorakinase A und B Inhibitors ZM447439 in unterschiedlich schnell wachsenden menschlichen GEP-NET Zelllinien gemessen.

Methoden und Material: Tumorblöcke von 81 Patienten (26 Vorderdarm, 43 Mitteldarm, 12 Hinterdarm) wurden immunhistochemisch mit der APAAP-Methode auf die nukleäre Aurora B Expression hin untersucht (>5%=positiv). Die GEP-NET Zelllinien BON und QGP-1 wurden mit steigenden Konzentrationen von ZM447439 (Tocris™) mit oder ohne Ko-Inkubation mit Streptozotozin, Doxorubicin, Octreotid und SOM-230 behandelt, während die schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinomzelllinie MIP-101 mit ZM447439±Cisplatin und 5-FU inkubiert wurde. Wachstumshemmung wurde mittels Kristalviolettassays, Apoptoseinduktion durch Caspase 3/7 Aktivierung sowie DNA Fragmentation und Zellzyklusanalysen mit FACS-Analysen gemessen.

Ergebnisse: Aurora B ist bei unserem Patientenkollektiv in 8/72 (10%) gut-differenzierten Tumoren und in 8/9 (88%) schlecht differenzierten, hoch-malignen neuroendokrinen Karzinomen nukleär überexprimiert.

Die Behandlung mit dem spezifischen Inhibitor ZM447439 hemmt dosisabhängig die Proliferation von BON, QGP-1 und MIP-101 Zellen durch Induktion von Apoptose und Zellzyklusarrest. In Kombination mit den Biotherapeutika Octreotid und Pasireotid (SOM-230) bei BON Zellen, mit Streptozotozin und Doxorubicin bei QGP-1 Zellen, und mit Cisplatin bei MIP-101 Zellen, verstärkte ZM447439 signifikant den antiproliferativen Effekt von Octreotid, Streptozotozin, Doxorubicin und Cisplatin, nicht aber in der Kombination mit SOM-230 und 5-FU.

Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass Aurorakinase B auch bei GEP-NET Tumoren ein therapeutisch interessantes Ziel ist, das in zukünftigen Studien weiter untersucht werden sollte.