Z Gastroenterol 2008; 46 - P264
DOI: 10.1055/s-0028-1089639

Reduktion der Fibrose unter Langzeittherapie mit dem AT1-Rezeptor Typ 1 Inhibitor Telmisartan im MDR 2 knockout Modell der Maus

S Schulte 1, I Strack 2, M Odenthal 2, HP Dienes 2, T Goeser 1, U Töx 1, HM Steffen 1
  • 1Klinikum der Universität zu Köln, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, am Abdominalzentrum, Köln, Germany
  • 2Klinikum der Universität zu Köln, Institut für Pathologie, Köln, Germany

Hintergrund: Die Antagonisierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems, z.B. durch Angiotensin II Rezeptor Typ 1 (AT1-R) Inhibitoren, ist ein viel versprechender antifibrotischer Therapieansatz für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen. Für den in seiner aktiven Form biliär ausgeschiedenen AT1-R Inhibitor Telmisartan sind zudem PPARγ agonistische Eigenschaften in höheren Dosierungen beschrieben. Im MDR2 knockout Modell der Maus bildet sich eine sklerosierende Cholangitis mit Ähnlichkeiten zur primär sklerosierenden Cholangitis beim Menschen aus.

Ziel dieser Arbeit ist es das antifibrotische Potential von Telmisartan mit und ohne PPARγ agonistischer Wirkung unter Langzeittherapie im MDR2 knockout Modell zu untersuchen.

Methodik: MDR2 -/- Mäuse wurden im Alter von 3 Monaten mit Telmisartan (0,3mg/kg/d oder 3mg/kg/d) für weitere 5 Monate behandelt. Als Kontrollgruppe wurden 8 Monate alte unbehandelte Tiere verwendet. Es erfolgte neben der histologischen Beurteilung der Fibrose, der Entzündung und der Gallengangsproliferation die Bestimmung des Hydroxyprolin Gehaltes im Lebergewebe. Des Weiteren erfolgte eine Analyse der relativen Expression verschiedener antifibrotischer bzw. fibrotischer Marker mittels realtime PCR.

Ergebnisse: Beide Dosierungen wurden von den Mäusen ohne Blutdruckabfall gut toleriert. Unabhängig von der Dosierung des AT1-R kommt es zu einem Rückgang der Fibrose. Während in der Kontrollgruppe der Fibrosegrad im Mittel bei 3 (1–4) liegt, findet man in beiden Therapiegruppen im Mittel einen Fibrosegrad von 2. Die Hydroxyprolin Bestimmungen ergaben jedoch keinen signifikanten Unterschied.

Diskussion: Eine Langzeittherapie mit einer hohen Telmisartan Dosis wurde von den Tieren gut toleriert, erscheint aber keinen antifibrotischen Benefit im Vergleich zur zehnfach niedrigeren Dosierung zu haben. Die antifibrotische Wirkung eines PPARγ Agonisten wurde bisher nur im Bezug auf nichtalkoholische Steatohepatitis beschrieben. Im MDR2 -/- Modell konnte kein wesentlicher additiver antifibrotischer Effekt zur AT1-R Blockade nachgewiesen werden. Die AT1-R Blockade zur antifibrotischen Langzeittherapie der PSC erscheint viel versprechend.