Bei nichtalkoholischer Fettleber wirken freie Fettsäuren über Fettsäure-transportprotein- und Deathrezeptor-expression proapoptotisch

Hintergrund: Magenverkleinerungschirurgie ist eine effektive therapeutische Option bei Patienten mit krankhafter Adipositas (BMI >40). Apoptose spielt eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH). Bei adipösen Patienten führt ein Übermaß freier Fettsäuren (FFA) zur Heraufregulation von Fettsäure-Transportproteinen (FATs), welche die Deathrezeptor-vermittelte Apoptose von Hepatozyten aktivieren und damit zu einer Leberschädigung führen.

Methodik: (i) HepG2-Zellen wurden für bis zu 144h mit FFAs inkubiert. Die Exporession von FATs und Deathrezeptoren wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen. Die Apoptoserate wurde anhand von apoptoseabhängig entstehenden CK18-Spaltprodukten mittels M30 ELISA quantifiziert. (ii) Diese Studie schloss 35 krankhaft adipöse Patienten (BMI: 54.80±8.07kg/m2; Alter: 39±8.6 Jahre; 7Männer vs. 28 Frauen) ein, die während ihres Magenverkleinerungseingriffs einer Leberbiopsie unterzogen wurden. Die Biopsien wurden auf FATs und Deathrezeptor-Expression untersucht und nach dem NASH-Scoring-System bewertet. Ergänzend wurden im Serum M30 und FFAs quantifiziert und mit den histologischen Ergebnissen korreliert. Zehn gesunde Probanden dienten als Vergleichskollektiv.

Ergebnisse: (i) FATs und Deathrezeptoren wurden in Abhängigkeit vom Zeitraum, den die HepG2-Zellen FFAs ausgesetzt worden waren, heraufreguliert. Der Anteil an CK18-Fragmenten nahm kontinuierlich zu.

(ii) Im Vergleich zum gesunden Kontrollkollektiv (M30: 83.12±28.88U/l, p < 0.05; FFA: 0.53±0.27) zeigten die Patienten eine signifikante (p < 0.05) Zunahme der M30- und FFA-Serumspiegel (M30: 229.39±159.58U/l; FFA: 0.81±0.25U/l). Ein NASH-Score von >5 korrelierte bei 25 Patienten positive mit den M30- Werten im Serum. Gleichzeitig fanden wir eine signifikant erhöhte Expression von FATs und Deathrezeptoren im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Schlussfolgerung: Apoptose spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der NASH. FFAs werden aufgenommen und regulieren die Expression von FATs, Deathrezeptoren und letztendlich die zelluläre Apoptose herauf. FAT-Hemmung bietet sich daher bei NASH als therapeutische Option an.