Z Gastroenterol 2008; 46 - P225
DOI: 10.1055/s-0028-1089600

Leukotrieninhibition vermindert den Anstieg der portalen Hypertension nach Kupfferzellaktivierung bei Leberzirrhose

CJ Steib 1, JM Härtl 1, M Bystron 1, C von Hesler 1, I Liss 1, B Göke 1, M Bilzer 2, AL Gerbes 1
  • 1Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik II, München, Germany
  • 2Essex Pharma, München, Germany

Aktuelle Studien zeigen ein erhöhtes Risiko der Varizenblutung bei Patienten mit Leberzirrhose und bakteriellen Infektionen. Die Kupffer'schen Sternzellen (KS) kommen als gewebsständige Makrophagen der Leber als erste mit pathogenen Darmbakterien in Kontakt und können dadurch aktiviert werden. Wir untersuchten, ob diese Aktivierung den portalen Druck in der zirrhotischen Leber erhöht und welche Mechanismen involviert sind.

Lebern männl. SD- Ratten wurden 4 Wochen nach Gallengangsligatur mit KH- Puffer nicht- rezirkulierend perfundiert. KS wurden durch Zymosan A (Zy) aktiviert. Zy bindet über seine β-Glykankomponente (Bestandteil vieler Bakterien) an die KS. Zy (150µg/ml) wurde von der 40.-46. Minute in Ab- oder Anwesenheit verschiedener Rezeptorantagonisten (je n=5) infundiert. Der Efflux im Perfusat von Cysteinyl-Leukotrienen (LT) wurde mittels ELISA gemessen.

Alle Lebern zeigten histologisch eine ausgeprägte Fibrose bzw. Zirrhose (F3/F4); alle Tiere hatten Aszites und einen signifikant erhöhten Portaldruck in vivo (10.7±2.3 vs. 7.2±1.7mm Hg). Die Aktivierung KS durch Zymosan führte zu einem deutlichen Anstieg des portalen Druckes (cm H2O) von 11.0±1.2 auf maximal 23.5±2.1. Die Inaktivierung von Kupfferzellen mittels Gadoliniumchlorid ergab dagegen einen maximalen Druckanstieg auf nur 16.3±1.7 (p<0.05). Nach LT Rezeptorblockade mit Ly 171883 (20µM) wurde ein Druckanstieg von maximal 15.2±1.2 (p<0.05) erreicht; überraschenderweise konnte durch den Thromboxan A2 (TXA2) Rezeptorantagonist BM 13.177 (20µM) alleine oder in Kombination mit LY 171883 eine vergleichbare Abschwächung des portalen Druckes erreicht werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass TXA2 und LT vernetzt sind. Diese Hypothese wurde durch einen 10-fachen Anstieg der LT- Ausschüttung nach KS Aktivierung, aber eine 50–60%ige Hemmung der LT- Ausschüttung durch Thromboxanrezeptorblockade mit BM 13.177 erhärtet.

Eine Aktivierung der KS führt in zirrhotischen Lebern zu einem massiven Anstieg des portalen Druckes. Dieser vasokonstriktive Effekt wird durch eine TXA2 abhängige Bildung von LT vermittelt. LT-Inhibitoren könnten daher einen interessanten neuen Ansatz zur Senkung der portalen Hypertension, z.B. für die Prophylaxe früher Rezidivblutungen darstellen

(unterstützt d. DFG STE1022/2–1).