Die Bedeutung der Leukozyten für die vorzeitige Proteaseaktivierung in der experimentellen Pankreatitis

Einleitung: Die vorzeitige Proteaseaktivierung gilt als Auslöser und bestimmt den Verlauf und den Schweregrad der Pankreatitis. Die Transmigration von Leukozyten in das Pankreas beeinflusst den Schweregrad der Pankreatitis. Die Trypsinogen-Aktivierung in der Pankreatitis folgt einem biphasischem Verlauf mit einem Maximum nach 1 und 8h. Da für den Mechanismus der späten Trypsinogen-Aktivierung auch ein CCK-Rezeptor-unabhängiger Mechanismus in Frage kommt, haben wir die Bedeutung der Leukozyten-Transmigration für die Proteaseaktivierung in einem für das β2-Integrin CD18 deletiertem Modell sowie an Tieren, die für Neutrophile, Macrophagen oder CD4+ T-Zellen depletiert wurden, untersucht.

Ergebnisse: Wildtyp Mäuse (WT), CD18-ko-Mäuse, mit ANS, Clodronate oder einem Antikörper gegen CD4 behandelte Mäuse entwickelten eine Pankreatitis mit dem schwersten Verlauf in den WT. In WT beobachteten wir einen biphasischen Verlauf der Proteaseaktivität mit Maxima nach 1h und 8h. In CD18Mäusen fanden wir weder nach 1h noch nach 8h einen signifikanten Anstieg der Trypsin oder Elastaseaktivität. Im Gegensatz hierzu beobachten wir in den mit ANS behandelten Mäusen einen signifikant verminderten 2. Anstieg der Trypsinaktivierung, dies galt ebenso für die Macrophagen depletierten Tiere, jedoch blieb der erste Anstieg unbeeinflusst. Die Depletion der T-Helfer-Zellen führte zu einer verminderten systemischen Inflammationsantwort, aber nicht zu einem Unterschied in der frühen oder späten Proteaseaktivierung. Die Ko-Inkubation von Azinuszellen und isolierten Leukozyten führt nach Stimulation mit CCK zu signifikant erhöhten intrazellulären Proteaseaktivierung im Vergleich zu Azinuszellen allein.

Schlussfolgerung: Leukozyten tragen wesentlich zum lokalen und systemischen Schaden der Pankreatitis bei. Sie beeinflussen nicht nur die systemische Inflammationsantwort, sondern haben einen direkten Einfluss auf den 2. Anstieg der Proteaseaktivierung. Erstaunlicherweise beeinflussen sie auch wesentlich das Ausmaß der frühen Aktivierung. Unsere Daten zeigen, dass Leukozyten den Verlauf der Pankreatitis nicht allein als Konsequenz der vorzeitigen intrazellulären Proteaseaktivierung beeinflussen, sondern dass sie einen direkten Beitrag zu dieser frühesten Krankheitsphase leisten.