Die epithelial-mesenchymale Transition beim Pankreaskarzinom: Expression und Rolle der Transkriptionsfaktoren Snail, Slug und Twist

Hintergrund: Die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) spielt eine Schlüsselrolle in der Progression maligner Tumoren. Snail, Slug und Twist sind Transkriptionsfaktoren, die über eine Repression des Adhäsionsmoleküls E-Cadherin die EMT induzieren können. Die Studie untersucht Expression und Rolle dieser Transkriptionsfaktoren beim Pankreaskarzinom.

Methodik: Die Expression von Snail, Slug, Twist und E-Cadherin wurde in Proben von 36 Patienten mit Pankreaskarzinomen immunhistochemisch untersucht. In vier humanen Pankreaskarzinom-Zelllinien (Capan-1, HPAF-2, MIAPaCa-2, Panc-1) sowie Endothelzellen (HUVEC) als Kontrolle erfolgte die Analyse der genannten Faktoren mittels RT-PCR, real-time PCR und Western Blot. In einem Nacktmausmodell wurden orthotope Pankreaskarzinome aus den vier Karzinom-Zelllinien generiert (n=jeweils 12) und die Tiere 14 Wochen beobachtet. Die Expression der Transkriptionsfaktoren und von E-Cadherin in den Zelllinien wurde mit der in einem Disseminierungsscore (D-Score) quantifizierten Metastasierung in den Mäusen korreliert.

Ergebnisse: Im Gegensatz zu normalem Pankreasgewebe zeigte sich in 78% der humanen Pankreaskarzinomproben eine Expression von Snail, während Slug in 50% positiv war. Twist wurde gering exprimiert. In undifferenzierten Zelllinien (MIAPaCa-2, Panc-1) war eine starke Expression von Snail mit einer geringen Expression von E-Cadherin assoziiert, was sich im Mausmodell in einer ausgeprägten Metastasierungsneigung manifestierte. In den differenzierteren Zelllinien (Capan-1, HPAF-2) ging eine geringe Snail-Expression mit einem starken E-Cadherin-Signal einher, korrespondierend mit einer signifikant niedrigeren Metastasierung im Tiermodell. Snail mRNA-Expression korrelierte positiv mit dem Metastasierungspotential der Karzinomzellen (r=0,8), während sich zwischen E-Cadherin und der Metastasierung eine negative Korrelation (r=-0,9) fand.

Schlussfolgerungen: Von den untersuchten Regulatoren der epithelial-mesenchymalen Transition ist insbesondere Snail im humanen Pankreaskarzinom hochreguliert. Dieser Transkriptionsfaktor scheint über eine Herunterregulierung des Adhäsionsmoleküls E-Cadherin eine Rolle für die Tumorprogression und Metastasierung bei diesem Malignom zu spielen.