Expression von Cutl1/CDP1 im Pankreaskarzinom und Charakterisierung der Pankreasentwicklung in Cutl1 defizienten Mäusen

Ziele: Cutl1 ist in der Tumorgenese des Mammakarzinoms überexprimiert und fördert die Tumorzellmigration und -invasion. In der vorliegenden Arbeit wurde die zeitliche und räumliche Expression des Transkriptionsfaktors im embryonalen Pankreas, im murinen Pankreas und im humanen Pankreaskarzinom untersucht.

Methodik: In den Untersuchungen wurden Cutl1 defiziente Tiere untersucht (T. Ellis, Gen.Dev. 2001). Die Expression von Cutl1 wurde immunohistochemisch und mit LacZ Färbungen analysiert. Die Expression im Pankreaskarzinom wurde mit Tissuearrays untersucht und mit dem Grading der Tumore korreliert. Die Embryonalentwicklung des Pankreas in Cult1 defizienten Tieren wurde über die Expression typischer Marker Gene und RT-PCR Analysen analysiert.

Ergebnisse: Cutl1 defiziente Tiere sterben postpartal auf Grund eines Defekts der Lungenreifung. In den heterozygoten Tieren kann in LacZ Färbungen und in Antikörperfärbungen eine selektive Expression im Gangepithel nachgewiesen werden. Im murinen Pankreaskarzinommodel zeigt sich eine Überexpression in den PanIn Läsionen. In einer Serie von 37 humanen Pankreaskarzinomen lässt sich eine deutliche Überexpression im Primärtumor zeigen. Die Expression korreliert hierbei mit dem Grading der Tumore. Embryonal ist Cutl1 ab e12.5 in der Pankreasanlage exprimiert, zu späteren Zeitpunkten beschränkt sich die Expression auf das Gangepithel. Das Pankreas von Cutl1 homozygot defizienten Tieren ist deutlich kleiner als in den Kontrollen. Morphologisch ergibt sich zum Zeitpunkt e15.5 eine generelle Entwicklungsverzögerung von ca. einem Tag. In einer detaillierten Analyse der Expression von Entwicklungskontrollgenen mit Markern der frühen Pankreasanlage, der endokrinen und exokrinen Differenzierung und der Expression von Markern der reifen Zellpopulationen lässt sich kein Differenzierungsdefekt in den Cutl1 defizienten Tieren belegen. Gleichfalls ist die globale Expression von Proliferationsmarkern immunohistochemisch und in RT-PCR Analysen unverändert.

Schlussfolgerung: Cutl1 ist im Pankreasgangepithel exprimiert. Die Expression im Pankreaskarzinom korreliert mit dem Grading der Tumore. Die embryonale Pankreasentwicklung in Cult1 defizienten Tieren ist verzögert, ohne dass sich Anhaltspunkte für einen Differenzierungseffekt ergeben.