Einleitung: Bei der Entstehung einer Pankreasfibrose spielen pankreatische Sternzellen (PSZ)
eine Schlüsselrolle. Aktuelle Arbeiten legen nahe, dass connective tissue growth factor
(CTGF) über einen autokrinen Regelkreis maßgeblich an Induktion und Aufrechterhaltung
der PSZ-Aktivierung beteiligt ist.
Ziele: ntersuchungsgegenstand waren die molekularen Aspekte der CTGF-Wirkung auf PSZ. Neben
der Charakterisierung des Signaltransfers und von CTGF-Zielgenen standen Studien zur
Regulation der CTGF-Promotoraktivität in PSZ im Vordergrund.
Methodik: Zellproliferation und Kollagensyntheseleistung wurden über Bromdesoxyuridin- bzw.
Prolin-Einbaustudien quantifiziert. Die Aktivierung intrazellulärer Signalmediatoren
wurde per Immunoblot analysiert. Genexpressionsanalysen auf RNA-Ebene erfolgten mittels
Real-Time PCR. Luciferase-Reportergenassays dienten zur Bestimmung der Aktivität von
CTGF-Promotorvarianten.
Ergebnisse: CTGF verstärkt die PSZ-Proliferation und Kollagensynthese ähnlich effizient wie das
Mitogen PDGF bzw. der Induktor der Matrixproteinsynthese TGF-beta1. Die Hemmung der
zelleigenen CTGF-Expression mittels siRNA geht mit einer signifikant verminderten
Zellproliferation einher. Der ERK1/2-Signalweg und STAT3 sind an der Transduktion
des CTGF-Signals beteiligt. CTGF induziert nicht nur die Expression von Mediatoren
des Matrix-Remodelling (wie MMP-9 und TIMP-1), sondern auch die Synthese der proinflammatorischen
Cytokine IL-1beta und IL-6. Die CTGF-vermittelte IL-6 Promotoraktivierung wird durch
siRNA gegen p65RelA antagonisiert. Als Induktoren der CTGF-Expression in PSZ wirken
neben dem bekannten Mediator TGF-beta1 auch TNF-alpha und Activin A, während Interferon-gamma
die Expression hemmt. Für die Aktivität des CTGF-Promotors in PSZ ist die Region von
-74 bis -125 ebenso essenziell wie für die Interferon-gamma Hemmwirkung.
Schlussfolgerungen: Die CTGF-Expression in PSZ unterliegt einer fein abgestimmten transkriptionellen
Kontrolle. Autokrine Effekte des CTGF auf PSZ verstärken die Fibrogenese direkt durch
Steigerung der Matrixproteinsynthese sowie indirekt über die vermehrte Bildung proinflammatorischer
Cytokine. Letztere tragen durch Förderung des chronischen Entzündungsprozesses möglicherweise
zur Aufrechterhaltung der PSZ-Aktivierung bei.
