Connective tissue growth factor als autokriner Mediator der Sternzellaktivierung im Pankreas: Biologische Effekte und molekulare Wirkprinzipien

Einleitung: Bei der Entstehung einer Pankreasfibrose spielen pankreatische Sternzellen (PSZ) eine Schlüsselrolle. Aktuelle Arbeiten legen nahe, dass connective tissue growth factor (CTGF) über einen autokrinen Regelkreis maßgeblich an Induktion und Aufrechterhaltung der PSZ-Aktivierung beteiligt ist.

Ziele: ntersuchungsgegenstand waren die molekularen Aspekte der CTGF-Wirkung auf PSZ. Neben der Charakterisierung des Signaltransfers und von CTGF-Zielgenen standen Studien zur Regulation der CTGF-Promotoraktivität in PSZ im Vordergrund.

Methodik: Zellproliferation und Kollagensyntheseleistung wurden über Bromdesoxyuridin- bzw. Prolin-Einbaustudien quantifiziert. Die Aktivierung intrazellulärer Signalmediatoren wurde per Immunoblot analysiert. Genexpressionsanalysen auf RNA-Ebene erfolgten mittels Real-Time PCR. Luciferase-Reportergenassays dienten zur Bestimmung der Aktivität von CTGF-Promotorvarianten.

Ergebnisse: CTGF verstärkt die PSZ-Proliferation und Kollagensynthese ähnlich effizient wie das Mitogen PDGF bzw. der Induktor der Matrixproteinsynthese TGF-beta1. Die Hemmung der zelleigenen CTGF-Expression mittels siRNA geht mit einer signifikant verminderten Zellproliferation einher. Der ERK1/2-Signalweg und STAT3 sind an der Transduktion des CTGF-Signals beteiligt. CTGF induziert nicht nur die Expression von Mediatoren des Matrix-Remodelling (wie MMP-9 und TIMP-1), sondern auch die Synthese der proinflammatorischen Cytokine IL-1beta und IL-6. Die CTGF-vermittelte IL-6 Promotoraktivierung wird durch siRNA gegen p65RelA antagonisiert. Als Induktoren der CTGF-Expression in PSZ wirken neben dem bekannten Mediator TGF-beta1 auch TNF-alpha und Activin A, während Interferon-gamma die Expression hemmt. Für die Aktivität des CTGF-Promotors in PSZ ist die Region von -74 bis -125 ebenso essenziell wie für die Interferon-gamma Hemmwirkung.

Schlussfolgerungen: Die CTGF-Expression in PSZ unterliegt einer fein abgestimmten transkriptionellen Kontrolle. Autokrine Effekte des CTGF auf PSZ verstärken die Fibrogenese direkt durch Steigerung der Matrixproteinsynthese sowie indirekt über die vermehrte Bildung proinflammatorischer Cytokine. Letztere tragen durch Förderung des chronischen Entzündungsprozesses möglicherweise zur Aufrechterhaltung der PSZ-Aktivierung bei.