Adenovirus-vermitteltes NFAT-silencing als gentherapeutische Strategie gegen das Pankreaskarzinom

Die NFAT (nuclear factor of activated T cells) Proteine sind Ca2+/Calcineurin-abhängige Transkriptionsfaktoren und wurden ursprünglich aufgrund ihrer zentralen Rolle in der T-Zellaktivierung identifiziert. Die NFAT-Familie umfasst fünf Mitglieder, von NFATc1-NFATc5. Neben seiner Rolle in der Immunantwort reguliert NFAT wichtige zelluläre Prozesse wie Differenzierung, Proliferation oder Apoptose. Im Pankreaskarzinom sind NFATc1 and NFATc2 überexprimiert und haben proproliferative und antiapoptotische Eigenschaften. Es wurde gezeigt, dass eine gezielte Hemmung der Expression von NFATc1 in Panc-1 Zellen die Apoptose erhöht und die Proliferation senkt. Das Pankreaskarzinom stellt eine sehr aggressive Tumorart mit der schlechtesten Prognose unter gastrointestinalen Krebsarten dar. Adenoviren wurden in den letzten Jahren verstärkt als Vektoren für den Gentransfer eingesetzt. Sie zeigen sehr gute Transduktionseffizienzen, darüber hinaus infizieren sie ein breites Spektrum von sich teilenden und sich nicht teilenden Zellen und können einfach und in hohen Titern hergestellt werden. Die Gentherapie stellt einen viel versprechenden therapeutischen Ansatz dar, wobei das gentherapeutische Potential eines NFAT-silencings noch nicht eruiert ist. In dieser Studie wurden nicht-replizierende Adenoviren als Werkzeuge für eine Krebstherapie hergestellt. Sie exprimieren shRNA gegen NFATc1 und NFATc2 unter der Kontrolle von verschiedenen RNA-Polymerase Promotoren. Gleichzeitig exprimieren sie GFP. Die resultierenden Vektoren zeigen eine effiziente Transduktion von verschiedenen pankreatischen Tumorzelllinien. Der erfolgreiche knock-down von NFATc1 und NFAT c2 konnte in Western Blot Analysen nachgewiesen werden. Des Weiteren weisen die transduzierten Zellen zytopathische Effekte, eine erhöhte Apoptose und eine verminderte Zellzahl auf. Anhand dieser Ergebnisse betrachten wir ein Adenovirus-vermitteltes NFAT-silencing als einen potentiellen Ansatz für eine Gentherapie gegen das Pankreaskarzinom.