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DOI: 10.1055/s-0028-1089361
Selektive Expression des Wnt/β-Catenin-Zielgenes ITF-2B in Kolonadenomen und Expressionsverlust in der Adenom-Karzinom-Transition
Einleitung: Das Auftreten von spezifischen Mutationen und Heterozygotieverlust (LOH) der Chromosomenarme 5q, 8p, 17p, und 18q sind charakteristisch für die kolorektale Karzinogenese. Die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens APC (auf Chr. 5) führt zu einer deregulierten Expression von β-Catenin. Zu den von β-Catenin regulierten Zielgenen zählt auch der Immunoglobulin-Transkriptionsfaktor-2B (ITF-2B). Im Verlauf der kolorektalen Karzinogenese tritt bei der Mehrzahl der Kolonkarzinome eine LOH im Bereich von Chromosom 18q21 auf, einem Abschnitt in dem auch das Gen für ITF-2 liegt.
Ziele: Da ITF-2B zu den Zielgenen des Transkriptionsfaktors β-Catenin zählt und LOH die chromosomale Region, in der das ITF-2-Gen liegt betrifft, haben wir die Expression und Funktion von ITF-2B in der kolorektalen Karzinogenese untersucht.
Methodik: Mittels Echtzeit-PCR wurde die Expression von ITF-2B mRNA in Kolonkarzinom-Zellinien und Kolonkarzinomen gemessen. Diese Daten haben wir mit der Expression von ITF-2B in in situ-Gewebsanalysen verglichen. Die Funktion von ITF-2B wurde in zellulären Assays und Reportergenassays analysiert.
Ergebnis: Der Transkriptionsfaktor ITF-2B war im Vergleich zu Normalgewebe in Kolonadenomen stark überexprimiert. Seine Expression war dagegen in der Mehrzahl der primären Kolonkarzinome und Kolonkarzinom-Zellinien signifikant verringert. Neben LOH auf 18q21 trug auch die Deacetylierung des ITF-2-Promoters wesentlich zum Verlust der ITF-2B-Expression bei. Dieser Expressionsverlust stellte einen Wachstumsvorteil für Krebszellen dar, da in Kolonkarzinom-Zellinien ITF-2B den Zellzyklus durch die Induktion des Zellzyklusinhibitors p21Cip1 blockierte. Durch in situ-Gewebsanalyse konnten wir die ITF-2B-Expressionsänderung im Verlauf der Normal-Adenom-Karzinom-Sequenz bestätigen und zeigen, dass der ITF-2B-Expressionsverlust in den Karzinomen mit dem Auftreten von LOH korreliert.
Schlussfolgerung: Die deregulierte Expression von β-Catenin führt zu einer Überexpression von ITF-2B in intestinalen Adenomen. Aufgrund der ITF-2B-abhängigen Regulation des Zellzyklusinhibitors p21Cip1 bietet der Verlust von ITF-2B Kolonkarzinomzellen einen Selektionsvorteil. Der Transkriptionsfaktor ITF-2B ist somit als Tumorsuppressorgenkandidat auf Chromosom 18q21 anzusehen.