Die Bedeutung des Sphingolipid-Metabolismus beim Mammakarzinom

Hintergrund: In Zellkulturuntersuchungen konnte ein Zusammenhang zwischen verschiedenen Sphingolipiden und Mammakarzinom festgestellt werden. Bisher existieren nur wenige klinische Daten zu Sphingolipiden (SL) und Brustkrebs.

Material und Methoden: Wir untersuchten die Genexpression von 43 Enzymen des SL-Stoffwechsels anhand von Microarray-Daten von 1269 primären Mammakarzinomen (Test set n=171; Validation sets n=1098). Der Zusammenhang der Genexpression mit Standardparametern (ER, Her 2neu-) sowie dem klinischen Follow-Up der Patientinnen wurde analysiert. Zur Validierung wurden immunhistochemische Bestimmungen der Proteinexpression und Analysen der Metabolitenlevels durchgeführt.

Ergebnisse: Glucosylceramidesynthase (GCS), Dihydroceramidesynthasen (LASS4, LASS 6) und die saure Ceramidase zeigten eine höhere Expression in ER positiven Proben, während Sphingosinkinase 1 (SPHK1), Ceramidgalactosyltransferase und Gangliosid-GD3-Synthase in ER negativen Tumoren stärker exprimiert wurden. Eine hohe SPHK1 Expression ist mit einer schlechten Prognose der Patientinnen verbunden. Eine erhöhte GCS Expression korreliert mit positivem ER Status und einer besseren Prognose. Allerdings wird dieses Enzym mit einer Resistenz sowohl gegen Doxorubicine als auch Taxane in Verbindung gebracht. ER positive Karzinome mit entsprechender Chemoresistenz wären daher möglicherweise die am ehesten geeigneten Kandidaten für GCS-Inhibitoren, die bei anderen Erkrankungen schon Anwendung finden.

Schlussfolgerungen: Unsere klinischen Daten bestätigen die in vitro Daten und könnten neue Behandlungsoptionen für das Mammakarzinom aufzeigen.

Sphingolipide - Mammakarzinom - Sphingosinkinase 1 - Glucosylecramidsynthase