Mechanismen GnRH-induzierter Resensibilisierung von Mammakarzinomzel-len mit sekundärer Antiöstrogenresistenz

Bei Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem Mamma-Ca findet der Selektive Östrogenrezeptor Modulator (SERM) 4-OH Tamoxifen (TAM) breite Anwendung. Ein großes Problem hierbei stellt die Ausprägung einer sek. Antiöstrogenresistenz dar.

In unserem Labor wurden TAM resistente Sublinien der Mamma-Ca Zelllinien MCF–7 und T47D etabliert, die eine geringfügig erhöhte HER2/neu, eine gleich bleibende EGF-Rezeptor (EGF-R) und eine vermind. IGF-Rezeptor (IGF-R) Expression zeigen. Der Tyrosinkinaseinhib. Gefitinib interagiert, ebenso wie GnRH-I und –II Analoga, mit der EGF-R Signaltransduktion und inhib. die Autophosphorylierung des EGF-R und der MAP-Kinase. GnRH-I und –II Analoga durchbr. die Antiöstrogenresistenz, Gefitinib nicht. Um die Ursache hierfür zu finden, wurden Mediatoren des PI3-Kinase/AKT Signalweg unters. und versch. Inhibit. eingesetzt.

AKT Expr. & seine Phosphorylierung zu pAKT wurden in parentalen und resistenten Zellen mittels Western Blot (WB) verglichen. Der Einfluss von GnRH-I und –II Analoga wurde ebenfalls mittels WB untersucht. Die Mediatoren des PI3-Kinase/AKT Signalwegs wurden mittels WB und RT-PCR untersucht sowie teilweise auf genomischer Ebene sequenziert.

Resistente Zellen zeigten eine gest. Phosphorylierung zu pAKT im Vergleich zu parentalen Zellen. GnRH-I und GnRH-II Analoga interagierten mit dem PI3-Kinase/AKT Signalweg und dephosphorylierten zeitabhängig pAKT.

Durch die Analyse der Mediatoren des PI3-Kinase/AKT Signalwegs ergibt sich ein Bild der Ursachen der Antiöstrogenresistenz in unseren Zellen. Die erhöhte Phosphorylierung von AKT scheint eine wichtige Rolle zu spielen. Hierdurch eröffnen sich neue Perspektiven in der kombinierten endokrinen Therapie.

Mammakarzinom - sekundäre Antiöstrogenresistenz