Der Tubulininhibitor AEZS 112 hemmt das Wachstum von humanen Ovarial- und Endometriumkarzinomzelllinien durch Apoptoseinduktion

Einleitung

AEZS 112* ist ein oral wirksames small molecule, das bereits im unteren micromolaren Bereich die Polymerisation von Tubulin hemmt. AEZS 112 scheint an der Kolchizinbindungsstelle der Mikrotubuli anzugreifen und so den mitotischen Spindelapparat zu zerstören. Die vorliegende Studie untersucht die in vitro–Wirksamkeit und den Wirkmechanismus von AEZS 112 in humanen Ovarial–und Endometriumkarzinomen.

Material und Methoden

3 Ovarial–(OAW 42, OvW 1, PA1) und 2 Endometriumkarzinomzellinien (HEC 1A, Ishikawa) wurden für 72h mit ansteigenden Konzentrationen von AEZS 112 behandelt. Die Zytotoxizität wurde mittels Crystal Violet Assay beurteilt. Apoptoseinduktion wurde durch Spaltung von PARP und Procaspase 3 mit Hilfe von Western-Blots nachgewiesen. Die Zellzahl in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus nach AEZS 112– Behandlung wurde per FACS bestimmt.

Ergebnisse

Die EC 50 nach 72h Inkubation mit AEZS 112 betrug 0.5µm–1µm für OAW 42 Zellen, 125 nm für OvW1 Zellen 31 nm für PA1 Zellen. Für HEC1A und Ishikawazellen betrug die EC 50 ca. 300 nm. AEZS 112 induzierte in PA1 Zellen sowohl die Spaltung von PARP und Procaspase 3. Im FACS wurde dosisabhängig ein Abnehmen der Zellpopulationen in der G1, G2 und der S-Phase beobachtet, während das G0 Kompartiment (d.h. apoptotische Zellen) zunahm. Verminderung der Zellzahl in der G1 und S Phase war ausgeprägter als die Abnahme der G2 Fraktion.

Schlussfolgerung

Der Tubulininhibitor AEZS 112 zeigt bereits im nanomolaren Bereich Zytotoxizität auf humane Ovarial- und Endometriumkarzinomzellen und führt zum Arrest der Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus und zur Induktion von Apoptose.

*Aeterna Zentaris GmbH, Frankfurt/M.

AEZS 112 - Apoptose - Endometriumkarzinom - Ovarialkarzinom - Tubulininhibitor