Kommentar zu: „Efruxifermin bei metabolisch bedingter Steatohepatitis mit Leberzirrhose“

10.1055/a-2645-9226

Leberassoziierte Komplikationen einer metabolischen Dysfunktion assoziierte Steatohepatitis (MASH) treten vor allem im Stadium einer fortgeschrittenen Fibrose F3 und Leberzirrhose (F4) auf [1]. Dies betrifft vor allem eine erhöhte Inzidenz einer Dekompensation mit Varizenblutung, Aszites oder Enzephalopathie sowie die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms [1]. Diese Ereignisse sind bei Patienten mit MASH-Zirrhose mit einer erhöhten Gesamtmortalität verbunden. Aus prospektiven Studienkollektiven ist bekannt, dass innerhalb von 2 Jahren in 22% der Fälle eine Progression einer fortgeschrittenen Fibrose F3 hin zur Leberzirrhose eintritt und nach Zirrhoseentwicklung wiederum 19% innerhalb von 2 Jahren leberassoziierte Komplikationen entwickeln [2]. Aufgrund dieser unmittelbaren Risiken kommen MASH-Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose als primäre Kandidaten für eine medikamentöse Intervention in Betracht, während die Indikationsstellung im Fibrosestadium F2 durchaus kontrovers diskutiert wird.

Bei fortgeschrittener Fibrose F2/3 wurde in 2 Phase-III-Studien für den Schilddrüsenhormonrezeptor-β-Agonisten Resmetirom sowie das GLP-1-Analogon Semaglutid die signifikante Verbesserung des Fibrosestadiums bzw. der MASH-Aktivität ohne Verschlechterung der Fibrose belegt [3] [4]. Die positiven histologischen Interimsergebnisse dieser Studien dienen im Sinne eines Surrogatparameters als Grundlage für eine mögliche konditionelle Zulassung zur Behandlung der MASH mit fortgeschrittener Fibrose F2/3. Gleichzeitig laufen diese Studien aber weiter bis zum Erreichen der klinischen Endpunkte leberassoziierter Komplikationen bzw. Mortalität, deren Reduktion es zu belegen gilt.

Bis zu einem Viertel der Patienten mit MASH weist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits eine Leberzirrhose auf. Ob eine medikamentöse Behandlung auch in diesem fortgeschrittenen Stadium noch erfolgversprechend ist, um den weiteren klinischen Verlauf günstig zu beeinflussen, war bisher unklar. Die einzig publizierten Phase-III-Daten aus dem Zirrhosekollektiv der STELLAR-4 Studie konnten hier keine endgültige Antwort geben, da die betreffende Substanz (Selonsertib) auch bei Patienten im Fibrosestadium F3 keinen signifikanten Effekt gezeigt hat [5]. Auch in der noch nicht publizierten REVERSE-Studie konnte keine Fibroseverbesserung gezeigt werden.

Die vorliegende Phase-IIb-Studie zu Efruxifermin bei kompensierter MASH-Zirrhose konnte nun erstmalig histologisch einen signifikanten Effekt mit Rückbildung um mindestens ein Fibrosestadium belegen. Das wöchentlich subkutan verabreichte Fibroblast Growth Factor 21-(FGF21-)Analog Efruxifermin, für das bereits in der früheren Entwicklungsphase substanzielle antifibrotische Effekte gezeigt werden konnten, führt nach 96 Wochen zu einer gegenüber Placebo signifikanten Reduktion der Fibrose um mindestens ein Stadium. Dieser sekundäre Endpunkt wurde in 29% (50-mg-Dosierung) und 21% (28 mg) im Vergleich zu 11% bei Placebo erreicht. Der primäre Endpunkt einer Fibrosereduktion nach bereits 36 Wochen zeigt dagegen lediglich einen Trend. Das Nebenwirkungsspektrum unterscheidet sich dabei nicht von präzirrhotischen Patienten und betrifft am häufigsten gastrointestinale Begleiterscheinungen wie Durchfall und Übelkeit. Die eingeschlossenen Patienten wiesen zu 80% einen begleitenden Typ-2-Diabetes auf und standen in 27% unter einer Begleitmedikation mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten. Bemerkenswert ist, dass das Studienkollektiv trotz eines mittleren Child-Pugh Score von 5 eine mediane Lebersteifigkeit von 24,4 kPa aufwies, und somit als Risikokollektiv für hepatische Komplikationen betrachtet werden muss. Die Rückbildung der Leberfibrose in den Efruxifermin-Behandlungsarmen ging mit einer absoluten Reduktion der Lebersteifigkeit um 6,3–7,1 kPa einher. Vergleichbar zeigte sich auch in ca. 60% eine relevante Reduktion des Enhanced Liver Fibrosis-(ELF-)Tests um ≥ 0,5. Die Verbesserung dieser prognoserelevanten histologischen, physikalischen und biochemischen Surrogatparameter legen auch eine Prognoseverbesserung bei diesen Patienten im Langzeitverlauf nahe, ohne dass diese bisher belegt wäre. Hier ist anzumerken, dass diese erwarteten positiven Effekte in einer endpunktorientierten Studie in Phase III bestätigt werden müssen.

Die Komplikationen einer Leberzirrhose werden in erster Linie durch die Entwicklung einer klinisch signifikanten portalen Hypertonie (CSPH) verursacht. In der vorliegenden Arbeit haben – basierend auf der Lebersteifigkeit – geschätzt etwa die Hälfte der Patienten eine CSPH, wobei eine Stratifizierung der heterogenen Zirrhosepopulation nach CSPH nicht erfolgt ist und zur ungleichen Verteilung der Dekompensationen beigetragen haben dürfte (3 in Efruxifermin, 0 in Placebo).

Dass eine effektive MASH-Therapie auch die CSPH bei Leberzirrhose günstig beeinflussen kann, konnte kürzlich in einer Open-Label-Phase-III-Studie für eine insgesamt 24-monatige Resmetirom-Therapie bei kompensierten MASH-Zirrhosepatienten gezeigt werden (MAESTRO-NAFLD-1). Auch hier kam es zu einer mittleren Reduktion der Lebersteifigkeit um 6,7 kPa, die in 65% der Fälle mit dem Rückgang der CSPH in eine niedrigere Risikokategorie verbunden war.

Zusammen zeigen beide Studien als wichtige Landmarke im Feld erstmalig, dass eine MASH auch noch im Zirrhosestadium positiv medikamentös beeinflusst werden kann und diese Therapie im Falle von Resmetirom auch zur Reduktion der CSPH beitragen kann. Man darf optimistisch sein, dass diese Therapien abhängig vom Grad der Funktionseinschränkung auch die Entwicklung leberassoziierter Komplikationen sowie die Mortalität positiv beeinflussen werden.

Publication History

Article published online:
29 September 2025

• Literatur

• 1 Sanyal A, Van Natta ML, Clark J. et al. Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med 2021; 385: 1559-1569
• 2 Sanyal A, Harrison SA, Ratziu V. et al. The Natural History of Advanced Fibrosis due to Nonalcoholic Steatohepatitis: Data from the Simtuzumab Trials. Hepatology 2019; 70: 1913-1927
• 3 Harrison S, Bedossa P, Guy CD. et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med 2024; 390: 497-509
• 4 Sanyal A, Newsome PN, Kliers I. et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med 2025; 392: 2089-2099
• 5 Harrison SA, Wong VW, Okanoue T. et al. Selonsertib for patients with bridging fibrosis or compensated cirrhosis due to NASH: Results from randomized phase III STELLAR trials. J Hepatol 2020; 73: 26-39