Generalisierbarkeit von Phase III Klinischen Studien am Beispiel Zweier Bundesweiter Multiple Sklerose Register

Zusammenfassung

Hintergrund

Neu zugelassene Therapien haben meist noch unbekannte Nebenwirkungen, obwohl die klinischen Studien, die zur Zulassung führten, bereits Sicherheit und Wirksamkeit analysierten. Ein Grund dafür ist, dass die Ein- und Ausschlusskriterien der Studien das meist heterogenere Patientenkollektiv in der klinischen Routineversorgung oft nicht komplett abbilden.

Fragestellung

In dieser Studie wurden die Auswirkungen der Übertragbarkeit von Phase-III Ein- und Ausschlusskriterien auf MS-Patienten in der klinischen Praxis analysiert, die mit DMDs behandelt werden. Dabei wurden die demografischen und klinischen Merkmale bei Therapiebeginn zwischen Patienten verglichen, die alle Kriterien erfüllt hätten und solchen, die mindestens eines nicht erfüllt hätten. Zudem wurden Unterschiede in der Häufigkeit von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen ((S)UEs) zwischen den beiden Gruppen untersucht.

Methoden

Datenbasis bildeten zwei nationale, prospektive, beobachtende, klinische, multizentrische Register, das REGIMS-Register und das MS-Register der DMSG. Folgende Ein- bzw. Ausschlusskriterien wurden angewandt: Alter, klinischer Verlauf der RRMS, Schübe, EDSS-Score, Medikationsgeschichte. Für kategoriale Vergleiche wurde der Chi-Quadrat-Test durchgeführt und für kontinuierliche Variablen der t-Test. Um den Unterschied in den Daten zur (S)UEs zu untersuchen, wurden logistische Regressionsmodelle berechnet. Ein p-Wert von<0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

28% der Patienten des REGIMS-Registers und 5% der Patienten des MS-Registers haben die 4 vordefinierten Einschlusskriterien erfüllt und wären somit in eine Phase-III-Zulassungsstudie der entsprechenden Substanz aufgenommen worden.

Schlussfolgerung

Unsere Ergebnisse zeigen eine deutliche Patientenselektion durch spezifische Einschlusskriterien in klinischen Studien von MS-Therapeutika, verglichen mit dem Patientenkollektiv, das nach Zulassung diese Therapie erhält. Diese Selektion geht allerdings nicht mit einem höheren Risiko in Bezug auf SUEs für diejenigen Patienten einher, die nicht in die entsprechende klinische Phase-III-Studie eingeschlossen worden wären.

Abstract

Background

Newly approved therapies usually have unknown adverse events, although the clinical trials that led to approval had already tested them for safety and efficacy. One reason for this is that the inclusion and exclusion criteria of the trials often do not fully reflect the usually heterogeneous patient population in routine clinical care.

Aim

The aim of the study was to analyse the extent to which patients with multiple sclerosis (MS) in routine clinical care fulfil the inclusion and exclusion criteria for the corresponding clinical phase III trial of the respective drug.

Methods

Sociodemographic and clinical characteristics as well as (serious) adverse events ((S) AEs) were compared. Data were based on two national, prospective, observational, clinical, multicentre registries, the REGIMS registry and the DMSG MS registry.

Results

Patients (28%) in the REGIMS registry and 5% of the patients in the MS registry fulfilled the 4 predefined inclusion criteria and would therefore have been included in a phase III registration trial of the corresponding substance.

Conclusion

Our results show a clear selection of patients by specific inclusion criteria in clinical trials of MS therapeutics compared to the patient population receiving this therapy after approval. However, this selection is not associated with a higher risk of AEs for those patients who would not have been included in the corresponding phase III clinical trial.

Schlüsselwörter

Epidemiologie - Pharmakoepidemiologie - Multiple Sklerose

Keywords

Epidemiology - Multiple Sclerosis - Pharmacoepidemiology

Publikationsverlauf

Eingereicht: 02. Juli 2024

Angenommen nach Revision: 03. Januar 2025

Accepted Manuscript online:
15. Februar 2025

Artikel online veröffentlicht:
23. Juli 2025

• Literatur

• 1 Filippi M, Danesi R, Derfuss T. et al. Early and unrestricted access to high-efficacy disease-modifying therapies: a consensus to optimize benefits for people living with multiple sclerosis. Journal of neurology 2022; 269: 1670-1677
• 2 Marta M, Giovannoni G. Disease modifying drugs in multiple sclerosis: mechanisms of action and new drugs in the horizon. CNS & neurological disorders drug targets 2012; 11: 610-623
• 3 Westad A, Venugopal A, Snyder E. The multiple sclerosis market. Nature reviews. Drug discovery 2017; 16: 675-676
• 4 Fischer L, Knaebel HP, Golcher H. et al To whom do the results of the multicenter, randomized, controlled INSECT trial (ISRCTN 24023541) apply? – assessment of external validity. BMC Surgery 2012; 12 Available
• 5 Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. New York, NY: Springer; 2010
• 6 Alomar M, Tawfiq AM, Hassan N. et al. Post marketing surveillance of suspected adverse drug reactions through spontaneous reporting: current status, challenges and the future. Therapeutic advances in drug safety 2020; 11: 2042098620938595
• 7 He Z, Tang X, Yang X. et al. Clinical Trial Generalizability Assessment in the Big Data Era: A Review. Clinical and translational science 2020; 13: 675-684
• 8 Simbrich A, Thibaut J, Khil L. et al. Chances and Challenges of Registry-Based Pharmacovigilance in Multiple Sclerosis: Lessons Learnt from the Implementation of the Multicenter REGIMS Registry. Drug safety 2021; 44: 7-15
• 9 Ohle L-M, Ellenberger D, Flachenecker P. et al. Chances and challenges of a long-term data repository in multiple sclerosis: 20th birthday of the German MS registry. Scientific reports 2021; 11: 13340
• 10 Flachenecker P, Stuke K, Elias W. et al. Multiple sclerosis registry in Germany: results of the extension phase 2005/2006. Deutsches Arzteblatt international 2008; 105: 113-119
• 11 Hemmer B. Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen, S2k-Leitlinie, Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Deutsche Gesellschaft für Neurologie. (Hrsg.) 2023 Available https://dnvp9c1uo2095.cloudfront.net/cms-content/030050_Living_Guideline_MS_2023_V6.1_1683804260184.pdf Accessed 10 December 2023
• 12 He Z, Tang X, Yang X. et al. Clinical Trial Generalizability Assessment in the Big Data Era: A Review. Clinical and translational science. 2020
• 13 Montalban X, Gold R, Thompson AJ. et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2018; 24: 96-120
• 14 Sepúlveda M, Montejo C, Llufriu S. et al. Rebound of multiple sclerosis activity after fingolimod withdrawal due to planning pregnancy: Analysis of predisposing factors. Multiple sclerosis and related disorders 2020; 38: 101483
• 15 Mustonen T, Rauma I, Hartikainen P. et al. Risk factors for reactivation of clinical disease activity in multiple sclerosis after natalizumab cessation. Multiple sclerosis and related disorders 2020; 38: 101498
• 16 Molyneux PD, Miller DH, Filippi M. et al. Visual analysis of serial T2-weighted MRI in multiple sclerosis: intra- and interobserver reproducibility. Neuroradiology 1999; 41: 882-888
• 17 Wieseler B, Bergmann A, Pul R. et al. Randomisierte versorgungsnahe Studien: Gesetzliche Hürden abbauen. Dtsch Arztebl. 2021 118. A-1694 / B-1404
• 18 Spelman T, Frisell T, Piehl F. et al. Comparative effectiveness of rituximab relative to IFN-β or glatiramer acetate in relapsing-remitting MS from the Swedish MS registry. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2018; 24: 1087-1095