Results from the German registry for refractory celiac disease

Abtract

Refractory celiac disease (RCD) refers to a rare subgroup of patients with celiac disease who show clinical signs of malabsorption despite a gluten-free diet. RCD is divided into an autoimmune phenotype (RCD type I) and pre-lymphoma (RCD type II). To reflect the clinical reality in managing this disease in Germany, a national register was established based on a questionnaire developed specifically for this purpose. Between 2014 and 2020, a total of 53 patients were registered. The diagnosis of RCD was confirmed in 46 cases (87%). This included 27 patients (59%) with RCD type I and 19 patients (41%) with RCD type II. A wide range of diagnostic and therapeutic measures was used. Therapeutically, budesonide was used in 59% of the RCD patients regardless of the subtype. Nutritional therapy was used in only 5 patients (11%). Overall mortality was 26% (12 patients) with a clear dominance in patients with RCD type II (9 patients, 47%). In summary, RCD needs to become a focus of national guidelines to increase awareness, establish standards, and thus enable the treating physician to make the correct diagnosis in a timely manner. Moreover, we concluded that when treating such patients, contacting a specialized center is recommended to ensure sufficient management.

Zusammernfassung

Die Refraktäre Zöliakie (RCD) stellt eine seltene Komplikation der Zöliakie dar. Hier kommt es trotz einer strikten glutenfreien Diät zu einem Malabsorptionssyndrom auf der Basis einer Enteropathie mit Dünndarm-Zottenatrophie und -Kryptenhyperplasie. Unterteilt wird die RCD in einen autoimmunen Phänotyp (RCD Typ I) und ein Prä-Lymphom (RCD Typ II). Um die Versorgungsrealität im Umgang mit dieser Erkrankung in Deutschland abzubilden, erfolgte anhand eines eigens dafür entwickelten Fragebogens die Etablierung eines nationalen Registers. Zwischen 2014 und 2020 wurden insgesamt 53 Patienten gemeldet, bei denen in 46 Fällen (87%) die Diagnose RCD bestätigt werden konnte. Hierbei handelte es sich um 27 Patienten (59%) mit einer RCD Typ I und 19 Patienten (41%) mit einer RCD Typ II. Es zeigte sich ein breites Spektrum zur Anwendung kommender diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen. Therapeutisch wurde unabhängig vom Subtyp bei 59% der RCD-Patienten Budesonid eingesetzt. Eine Ernährungstherapie erfolgte nur bei 5 Patienten (11%). Die Mortalität lag insgesamt bei 26% (12 Patienten) mit einer deutlichen Dominanz der Patienten mit einer RCD Typ II (9 Patienten, 47%). Zusammenfassend muss die RCD stärker in den Fokus nationaler Leitlinien gerückt werden, um deren Bekanntheitsgrad zu steigern, Standards zu etablieren und es so dem behandelnden Arzt zu ermöglichen, zeitnah die korrekte Diagnose zu stellen. Bei der Behandlung solcher Patienten muss aufgrund der Seltenheit der Erkrankung einmal mehr der Kontakt zu einem spezialisierten Zentrum empfohlen werden.

Schlüsselwörter

Zöliakie - Refraktäre Zöliakie - Register - T-Zell Lymphom - ulzerative Jejunitis

Keywords

Celiac disease - Refractory celiac disease - Registry - T-cell lymphoma - Ulcerative jejunitis

^* on behalf of the GISG, German Inflammatory Bowel Diseases Study Group

Publication History

Received: 12 December 2020

Accepted after revision: 25 June 2021

Article published online:
10 September 2021

• References

• 1 Abdulkarim AS, Burgart LJ, See J, Murray JA. Etiology of nonresponsive celiac disease: results of a systematic approach. Am J Gastroenterology 2002; 97: 2016-2021 DOI: 10.1111/j.1572-0241.2002.05917.x. (PMID: 12190170)
• 2 Woodward J. Improving outcomes of refractory celiac disease—current and emerging treatment strategies. Clin Exp Gastroenterol 2016; 9: 225-236 DOI: 10.2147/CEG.S87200. (PMID: 27536154)
• 3 Malamut G, Cellier C. Refractory celiac disease: epidemiology and clinical manifestations. Dig Dis 2015; 33: 221-226 DOI: 10.1159/000369519. (PMID: 25925926)
• 4 Malamut G, Afchain P, Verkarre V. et al. Presentation and long-term follow-up of refractory celiac disease: comparison of type I with type II. Gastroenterology 2009; 136: 81-90 DOI: 10.1053/j.gastro.2008.09.069. (PMID: 19014942)
• 5 Malamut G, Cording S, Cerf-Bensussan N. Recent advances in celiac disease and refractory celiac disease. F1000Res 2019; 8: 969 DOI: 10.12688/f1000research.18701.1. (PMID: 31297187)
• 6 Daum S, Schumann M, Siegmund B. Refraktäre Zöliakie. Gastroenterologe 2015; 10: 492-497
• 7 Ettersperger J, Montcuquet N, Malamut G. et al. Interleukin-15-dependent T-cell-like innate intraepithelial lymphocytes develop in the intestine and transform into lymphomas in celiac disease. Immunity 2016; 45: 610-625 DOI: 10.1016/j.immuni.2016.07.018. (PMID: 27612641)
• 8 Hujoel IA, Murray JA. Refractory celiac disease. Curr Gastroenterol Rep 2020; 22: 18 DOI: 10.1007/s11894-020-0756-8. (PMID: 32185560)
• 9 Schumann M, Daum S, Preiss J. et al. Seltenen Erkrankungen auf der Spur—das Register für Refraktäre Sprue. Z Gastroenterol 2015; 53: 136 DOI: 10.1055/s-0034-1397525. (PMID: 25821865)
• 10 Schumann M, Weber M. Studienaufruf—Register zur refraktären Sprue. German IBD Study Group, Studienplattform für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. 2014; www.gisg.eu.
• 11 Dieterich W, Ehnis T, Bauer M. et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997; 3: 797-801 DOI: 10.1038/nm0797-797. (PMID: 9212111)
• 12 Stallmach A, Schuppan D. S2k-Leitlinie Zöliakie: Diagnostik und Therapie der Zöliakie. Dtsch med Wochenschr 2015; 140: 198 DOI: 10.1055/s-0041-100132. (PMID: 25658409)
• 13 Werkstetter KJ, Korponay-Szabó IR, Popp A. et al. Accuracy in the diagnosis of celiac disease without biopsies in clinical practice. Gastroenterology 2017; 153: 924-935 DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.002. (PMID: 28624578)
• 14 Moreno M de L, Cebolla Á, Muñoz-Suano A. et al. Detection of gluten immunogenic peptides in the urine of patients with coeliac disease reveals transgressions in the gluten-free diet and incomplete mucosal healing. Gut 2017; 66: 250-257 DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310148. (PMID: 26608460)
• 15 Stefanolo JP, Tálamo M, Dodds S. et al. Real-world gluten exposure in patients with celiac disease on gluten-free diets, determined from gliadin immunogenic peptides in urine and fecal samples. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; DOI DOI: 10.1016/j.cgh.2020.03.038. (PMID: 32217152)
• 16 Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF. et al. Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc 2012; 87: 732-738 DOI: 10.1016/j.mayocp.2012.06.003. (PMID: 22728033)
• 17 Van Weyenberg SJB, Mulder CJJ, Van Waesberghe JHTM. Small bowel imaging in celiac disease. Dig Dis 2015; 33: 252-259
• 18 Van Weyenberg SJB, Smits F, Jacobs MAJM. et al. Video capsule endoscopy in patients with nonresponsive celiac disease. J Clin Gastroenterol 2013; 47: 393-399
• 19 Daum S, Wahnschaffe U, Glasenapp R. et al. Capsule endoscopy in refractory celiac disease. Endoscopy 2007; 39: 455-458 DOI: 10.1055/s-2007-966239. (PMID: 17516353)
• 20 Verbeek WHM, Goerres MS, von Blomberg BME. et al. Flow cytometric determination of aberrant intra-epithelial lymphocytes predicts T-cell lymphoma development more accurately than T-cell clonality analysis in refractory celiac disease. Clin Immunol 2008; 126: 48-56
• 21 Wierdsma NJ, Nijeboer P, de van der Schueren MAE. et al. Refractory celiac disease and EATL patients show severe malnutrition and malabsorption at diagnosis. Clinl Nutr 2016; 35: 685-691
• 22 Therrien A, Silvester JA, Leonard MM. et al. Enteric-release budesonide may be useful in the management of non-responsive celiac disease. Dig Dis Sci 2020; DOI DOI: 10.1007/s10620-020-06454-5. (PMID: 32654085)
• 23 Daum S, Ipczynski R, Heine B. et al. Therapy with budesonide in patients with refractory sprue. Digestion 2006; 73: 60-68 DOI: 10.1159/000092639. (PMID: 16612091)
• 24 Tack GJ. Evaluation of cladribine treatment in refractory celiac disease type II. World J Gastroenterol 2011; 17: 506-513 DOI: 10.3748/wjg.v17.i4.506. (PMID: 21274381)
• 25 Schumann M, Lebenheim L. Neues zur Zöliakie. Dtsch med Wochenschr 2016; 141: 1474-1477 DOI: 10.1055/s-0042-112099. (PMID: 27701694)
• 26 Daum S, Ipczynski R, Schumann M. et al. High rates of complications and substantial mortality in both types of refractory sprue. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 66-70 DOI: 10.1097/MEG.0b013e328307c20c. (PMID: 19011576)