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Arthritis und Rheuma 2021; 41(05): 363-369
DOI: 10.1055/a-1540-2578
Kasuistik Kinderrheumatologie

Makrophagenaktivierung im Spannungsfeld zwischen Morbus Still, hämophagozytischer Lymphohistiozytose und Infektionserkrankungen

Moritz Klaas∗
1   Vivantes Klinik für Kinder und Jugendliche im Friedrichshain, Berlin
,
Volker Stephan∗
2   SANA Klinik für Kinder und Jugendliche, Lichtenberg, Berlin
,
Danuta Ochab∗
3   Labor Berlin, Berlin
,
Uwe Kölsch∗
3   Labor Berlin, Berlin
,
Hermann Girschick∗
1   Vivantes Klinik für Kinder und Jugendliche im Friedrichshain, Berlin
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Die unkontrollierte Makrophagenaktivierung stellt seit jeher eine komplexe differenzialdiagnostische und therapeutische Erkrankung dar. Im Kindesalter muss differenzialdiagnostisch an die familiär vererbbaren oder erworbenen Hämophagozytose-Syndrome gedacht werden. Letztere beziehen sich zum einen vor allem auf infektionsassoziierte Makrophagenaktivierungssyndrome und zum anderen auf rheumatische Erkrankungen im weitesten Sinne, z. B. die systemischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still) und des Lupus erythematodes.

Wir berichten über 2 Kinder aus diesem komplexen Spannungsfeld. Zum einen handelt es sich dabei um ein 2½-jähriges Mädchen, das seit 2 Monaten Fieber, Erbrechen, Durchfall und Gewichtsabnahme aufwies. Das Kind hatte eine Epstein-Barr-Virus-Infektion durchgemacht, eine Splenomegalie führte zu weiterer Diagnostik, die eine Panzytopenie und mittelgradig erhöhte Inflammationszeichen ergab. Eine Knochenmarkpunktion des Kindes ergab zytologisch und genetisch den Nachweis von Leishmania donovani. Das Kind war 7 Monate zuvor im georgischen Heimatland der Familie zu Besuch gewesen. Eine 5-tägige intravenöse Therapie mit liposomalem Amphotericin B führte zu einer raschen Normalisierung von Temperatur und Laborauffälligkeiten.

Das 2. Kind war 21 Monate alt, es wurde mit 19 Tage anhaltendem hohem Fieber, Hepatosplenomegalie, flüchtigem Exanthem ohne Arthritis mit signifikanter Anämie/Panzytopenie, Hyperferritinämie, Hypofibrinogenämie vorgestellt. Eine Knochenmarkpunktion ließ eine Leukämie ausschließen, Parasiten oder eine Hämophagozytose waren nicht zu sehen. Aufgrund der deutlichen Zytopenie und der moderaten Inflammationsparameter war eine familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose zu bedenken. Spezielle immunologische Labordiagnostik zur Abklärung einer primären/familiären Lymphohistiozytose wie der NK-Zell-Degranulationsassay waren allerdings unauffällig. Hinweise für einen systemischen Lupus erythematodes, einen Immundefekt, eine EBV-Virusinfektion hatten sich nicht ergeben. Daher wurde klinisch der Verdacht einer systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis gestellt. Eine kalkulierte antiinflammatorische Therapie mit oralen Steroiden, Interleukin-1-Blockade, des Weiteren Ciclosporin führte zunächst zu einer klinisch und laborchemisch inaktiven Erkrankung. Allerdings kam es 8 Wochen später zu einem Rezidiv mit erneut schwerer Panzytopenie und Hyperferritinämie. Eine erneute Knochenmarkpunktion zeigte eine schwere Hämophagozytose und einen intrazellulären Leishmania-donovani-Nachweis (Serologie positiv, PCR positiv). Aufgrund der Schwere der wiederholten Makrophagenaktivierung erfolgten genetische Untersuchungen zur Abklärung einer genetisch determinierten Hämophagozytose im Zusammenspiel mit einer Leishmanien-Infektion als Auslöser der Erkrankung.

ABKÜRZUNGEN

ANA:

antinuclear antibodies

DNS:

Desoxyribonukleinsäure

EBV:

Epstein-Barr-Virus

ELISA:

enzyme linked immunoassay

Hb:

Hämoglobin

HLH:

hämophagozytische Lymphohistiozytose

IL:

Interleukin

IFN:

Interferon

MAS:

Makrophagen aktivierungssyndrom

mTOR:

mammalian target of rapamycin

NGS:

next-generation sequencing

NLRP:

NACHT, LRR and PYD domains-containing protein

NK:

natural killer cells

SAP:

SLAM associated protein deficiency

SLAM:

signalling lymphocytic associated protein

TLR:

toll-like receptor

TNF:

tumor necrosis factor

XIAP:

X-linked inhibitor of apoptosis

XLP:

X-linked lymphoproliferative syndrome

Fieberhafte Erkrankungen, welche sich über mehrere Wochen erstrecken, haben in der Regel eine komplexe Differenzialdiagnose, welche einen breiten Bogen spannt von infektiologischen Erkrankungen über autoinflammatorisch-rheumatische Erkrankungen bis hin zu genetisch verursachten Hyperinflammationssyndromen aus dem Bereich von im weitesten Sinne Immun-Defekten/Dysregulationen. Gerade die Reiseanamnese mag für bakterielle und parasitäre Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielen, so auch für die hier vorgestellte Leishmaniose. Auch wenn in Zentraleuropa die Leishmaniose nicht endemisch ist, sind doch vor allem in Mittelmeer-Anrainerstaaten sowohl die Hautmanifestation als auch die viszeral systemische Form (Kala-Azar) gut bekannt [1].

Fallberichte von Kleinkindern mit schweren viszeralen Verlaufsformen sind heute so aktuell wie vor 40 Jahren [2], [3]. Bekannt ist auch schon seit langem, dass die viszerale Leishmaniose nicht nur mit Fieber und Hepatosplenomegalie, sondern auch schwerer Panzytopenie und wochenlangem Fieber einhergehen kann [4], [5]. Schwere Gedeihstörungen bis hin zu lebensbedrohlichen Situationen sind bei Kala-Azar nicht selten. Gerade in den vergangenen 10 Jahren wurde die komplexe Interaktion dieses Parasiten mit dem menschlichen oder tierischen Immunsystem analysiert: Leishmania-Parasiten sind in der Lage, das menschliche Immunsystem und hier vor allem das phagozytotisch aktive System auf mehrfache Weise einerseits zu modulieren und zu stimulieren, andererseits aber auch die Immunantwort zu unterdrücken. Proinflammatorische Signale werden vor allem über das NLRP3-Inflammasom vermittelt, welches letztendlich über eine Caspase-1 zu einer Interleukin-1-Freisetzung führt. Als auslösende Mediatoren wurden Leishmania-Lipophosphoglykan [6] oder die Aktivierung von purinergen Rezeptoren P2Y2 und P2X7 als potenzielle Trigger der angeborenen Immunantwort beschrieben. Letztere 2 Rezeptoren unterstützen die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und von Nitrit-Oxiden, des Weiteren die Apoptose von Makrophagen [7].

Es werden allerdings auch das Überleben der Parasiten unterstützende Manipulationen des Immunsystems beschrieben: Die Aktivierung von Toll-like-Rezeptor 9 (TLR) führt im Rahmen der Immunantwort zu einer Aktivierung des Immunmodulators CD200, der die Produktion von Stickoxiden intrazellulär hemmen kann [8]. Am Ort der Inflammation können Leishmanien durch die Produktion eines Peptidase-Inhibitors vorhandene Neutrophilenelastase blockieren und damit die TLR4-Aktivierung bremsen, des Weiteren die Produktion von TNF-α und Interferon-β stören [9]. Die Aktivierung des intrazellulären mTOR-Signalwegs führte im Rahmen einer experimentellen Leishmanien-Infektion von Makrophagen zu einer Reduktion von Stickoxiden und der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und INF-α [10]. In diesem Rahmen konnte gezeigt werden, dass mTOR-aktivierendes Rapamycin zu einer verstärkten Autophagie von Neutrophilen in Makrophagen führte. Auch dafür wurde Leishmania-produziertes Lipophosphoglykan als induzierend beschrieben [11].

Die Stimulation von Autophagozytose scheint zumindest das Clearing von infizierten neutrophilen Granulozyten zu verstärken. Allerdings besteht damit auch das Risiko einer möglichen Erregerverschleppung innerhalb des Wirtes. Im Tiermodell wird innerhalb dieser Balance auch von einer Erschöpfung des T-Helfer-Zellsystems und einer möglichen nachfolgenden Suppression der Produktion von IFN-γ und einer nachfolgenden Expansion des Parasiten innerhalb von Makrophagen berichtet [12].

Weitere Faktoren, wie auf der Oberfläche von Leishmanien exponierte Phosphatidylserine, können die intrazelluläre Proliferation der Parasiten unterstützen. Eine Präsenz von Stickoxiden im entzündlichen Milieu stabilisiert sogar diese Phosphatidylserin-Produktion im Parasiten.

Ein weiteres Pathogenesekonzept ist die epigenetische Modifikation von Genen, welche für die Abwehrmechanismen des Makrophagen gegenüber dem Parasiten erforderlich sind. Konkret kann eine Leishmanien-Infektion die Produktion von humanen Histon-Deacetylasen aktivieren, welche den Chromatin-Umbau unterstützt und damit relevante Gene abschalten kann [13]. Somit scheint das pathophysiologische Ziel der Parasitose, das interzelluläre Überleben und Proliferieren des Parasiten zu unterstützen, einerseits durch eine komplexe Mischung aus Suppression der „immunologischen Aktivität“, andererseits aber auch durch Aktivierung propagiert zu werden. Bei der viszeralen Leishmaniose kann es sogar zu einer lebensbedrohlichen Aktivierung des phagozytären Systems, welche als Hämophagozytose-Syndrom oder sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose bezeichnet wird, kommen.

Vor 40 Jahren wurde in der „Klinischen Pädiatrie“ ein Kind mit rekurrierender Panzytopenie und Hepatosplenomegalie beschrieben, bei welchem die Leishmaniose erst nach mehreren Knochenmarkpunktionen mikroskopisch definiert werden konnte [2]. Ordnet man eine Panzytopenie, Fieber und hohe Inflammationszeichen einer Makrophagenaktivierung als syndromales Krankheitsbild zu, desto mehr werden die viszeralen Symptome von Kala-Azar auch als sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose oder Hämophagozytose-Syndrom beschrieben [14]–[20]. Eine Co-Infektion von Epstein-Barr-Virus (EBV), einem weiteren möglichen infektiologischen Trigger einer Hämophagozytose, wurde zusammen mit einer viszeralen Leishmaniasis beschrieben [21].

Im Kindesalter ist die viszerale Leishmaniose auch in nicht endemischen Gebieten in die Differenzialdiagnose der unklaren Panzytopenie mit Fieber mit einzubeziehen, insbesondere bei entsprechender Reiseanamnese. Aus rheumatologischer Sicht ist hier die Differenzialdiagnose zum Morbus Still/der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis und ein dabei mögliches Makrophagenaktivierungssyndrom zu bedenken.

Gerade in den letzten 15 Jahren hat man versucht, Diagnose- und Klassifikationskriterien für Kinder mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis und MAS [22]–[26] ebenso wie für den kindlichen systemischen Lupus erythematodes [27] auf den Weg zu bringen. In der Regel sind Patienten mit systemischer juveniler Arthritis einem hochinflammatorischen pathophysiologischen Prozess ausgesetzt, eine im Verlauf entstehende Abnahme der Blutbildparameter/Panzytopenie kann möglicherweise einem MAS zugeordnet werden [25].

Eine bereits initial bestehende Panzytopenie im Rahmen einer entzündlichen Erkrankung und dabei aber begrenzter systemischer Inflammation würde tendenziell eher für eine zugrunde liegende genetisch bedingte familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose sprechen, einhergehend mit NK-Zelldefekten z. B. Perforindefekten [28]. Somit sprechen die klinischen Symptome Fieber, Splenomegalie und die hämatologischen Befunde Zytopenie, hohes Ferritin, hoher löslicher Interleukin-2-Rezeptor (sCD25), erhöhte Triglyzeride und sichtbare Hämophagozytose in der Knochenmarkzytologie im Zusammenspiel mit einer reduzierten oder fehlenden Natural-Killer-Zellaktivität für das Vorliegen einer primären genetisch verursachten Variante der Hämophagozytose [28], [29]. Vergleichbare Krankheitsbilder im Rahmen von Infektionen (EBV, Leishmanien) werden als sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytosen bezeichnet oder, wie oben geschildert, als Makrophagenaktivierungssyndrom im Rahmen einer rheumatologischen Grunderkrankung (Morbus Still, systemischer Lupus).



Publication History

Article published online:
11 October 2021

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