Abstract
Fragile bone is the root cause of osteoporosis. For inherited or acquired
reasons, the fragile bone does not provide sufficient fracture resistance to
withstand the physical strains of a normal lifestyle. Accordingly, clinical
characteristics consist of fragility fractures that occur during daily life
activities or low energy trauma. Hip fractures and vertebral fractures are so
called "major osteoporotic fractures”, that also cause the
highest burden of disease. Although the clinical osteoporosis manifestations are
relatively uniform, there is a vast spectrum of underlying molecular causes.
Impaired bone formation, accelerated bone loss, and impaired lifetime adaptive
regeneration according to physical impact characterize the cruder facets of
osteoporosis. The signaling cascades that govern bone formation and metabolism
may be altered by genetically or epigenetically inherited defects or acquired
epigenetic changes due to tissue aging and/or underlying diseases. While
molecular genetics and mechanisms and specific osteoporosis treatments have made
impressive progress over the last three decades, there is still an urgent need
to better understand the role of epigenetics in this disease.
Epigenetic mechanisms such as covalent modifications of DNA, histones, or
essential core factors like the osteogenic transcription factors (e. g.,
RUNX2) and inhibitory modulators of osteogenic WNT-signaling (e. g.,
Dickkopf-1 (DKK-1), sclerostin (SOST)) are all intricately implicated in
developmental bone formation and adaptive regeneration and remodeling processes
throughout adult life. These mechanisms are accompanied by chromatin
architecture and gene expression changes of small (e. g., microRNAs
(miRs)) and long, noncoding RNAs (lncRNAs). The timely execution of these
mechanisms either facilitates or inhibits bone formation and remodeling.
Together, epigenetic mechanisms controlling bone homeostasis widen the spectrum
of potential dysregulations that can cause osteoporosis and open new avenues for
therapeutic interventions.
Apart from the core mechanisms of bone formation and regeneration, recent
research revealed that tissue-resident cells of the immune system such as
tissue-specific macrophages, myeloid precursors, and lymphocytes have
surprisingly fundamental influence on tissue regeneration, including bone. Those
tissue resident cells are also subject to epigenetic changes and may
substantially contribute to the development of disease. Epigenetic
constellations can be inherited, but the dynamic epigenetic mechanisms involved
in physiological processes of tissue regeneration may also be affected by
pathologies such as cellular aging and senescence. Recently, several studies
aimed at identifying DNA methylation signatures in peripheral blood leukocytes
from osteoporosis patients that reveal novel disease mechanisms and potential
targets for diagnosis and treatment. Overall, these studies rendered, however,
yet inconclusive results.
By contrast, studies using bone marrow-derived skeletal progenitors identified
transcriptome changes in osteoporosis patients, which could have epigenetic
reasons in the absence of genetic causes. Respective changes may be related to
the local milieu in bone and bone marrow as a kind of segmental attitude of a
specific tissue acquired through tissue aging and/or supported by
underlying aging-associated diseases such as arteriosclerosis or aging of cells
of the immune system.
In summary, there is cumulating evidence linking epigenetic factors to the
pathogenesis of aging-associated osteoporosis. However, we are currently still
limited in our knowledge with respect to the causal traits that are common,
inherited, or acquired in a lifetime in the respective tissues and cells
involved in bone formation and regeneration. During the following years, the
field will most certainly learn more about molecular processes and factors that
can be targeted therapeutically and/or used as biomarkers for risk
assessment.
Zusammenfassung
Man spricht von Osteoporose, wenn der Knochen von der Entwicklung her so fragil
angelegt ist oder im Lauf des Lebens sich dahingehend verändert hat,
dass er nicht die ausreichende Bruchfestigkeit aufweist, um den physikalischen
Belastungen eines durchschnittlichen Lebens standzuhalten. Knochenbrüche
bei inadäquater Belastung oder Niedrig-Energie-Trauma,
Fragilitätsfrakturen, sind demgemäß die klinischen
Charakteristika. Die häufigsten Frakturen, gleichzeitig diejenigen mit
den schwerwiegendsten klinischen Auswirkungen, sind hüftnahe Frakturen
des Femur und vertebrale Frakturen. Auch wenn die klinischen Manifestationen der
Osteoporose relativ uniform erscheinen, gibt es eine sehr breite Palette
möglicher molekularer Ursachen. Beeinträchtigter Knochenaufbau,
beschleunigter Knochenabbau und Beeinträchtigung der lebenslangen
Adaptation und Regeneration stellen die groben Facetten der Erkrankung dar.
Osteogene Signalkaskaden können genetisch, epigenetisch oder durch
andere Krankheiten Regulationsstörungen aufweisen, die den
Knochenmetabolismus sekundär verändern. Zwar hat sich die
Forschung über die molekularen Mechanismen und die Entwicklung
zielgenauer Medikamente in den letzten Dekaden sehr rasch entwickelt, am
wenigsten aber ist derzeit über die spezifischen epigenetischen Ursachen
bekannt. Epigenetische Mechanismen wie Methylierung von DNA und Histonen,
Acetylierung von Histonen und Expression verschiedener nichtkodierender
RNA-Moleküle (ncRNA) sind sehr eng verknüpft mit der
Knochenformation während der Entwicklung und der Regeneration, aber auch
mit dem adaptiven Remodeling im Erwachsenenalter. Essentielle Regulatoren der
Knochenformation wie der osteogene Transkriptionsfaktor RUNX2 und die
Inhibitoren osteogener wnt-Signalkaskaden Dickkopf-1 (DKK1) und Sklerostin
(SOST) werden wie auch viele nachgeordnete osteogene Proteine
physiologischerweise im Rahmen der Differenzierungsprogramme skelettaler
Vorläuferzellen durch Methylierung von DNA und andere epigenetische
Mechanismen moduliert. Hand in Hand damit finden Veränderungen der
Chromatin-Architektur statt, die z. B. durch polycomb-Proteinkomplexe
wie PRC2 und durch (De-) Methylierung und (De-)Acetylierung von Histonen sowie
durch Expression bestimmter nicht-kodierender RNAs gemeinsam orchestriert
werden, und Knochen-Formation oder -Abbau begünstigen oder verhindern.
Von daher wissen wir, dass physiologischerweise Knochenentwicklung und
Remodellierung im Erwachsenenalter mit epigenetischen Regulationsmechanismen
gesteuert werden kann. Dies öffnet folgerichtig auch alle Türen
für die Entwicklung von Fehlregulationen und Pathologien, die
Krankheiten begünstigen, auch die Entstehung der Osteoporose.
Über die zentral an der Knochenformation beteiligten Zelltypen hinaus
hat jüngste Forschung Erkenntnisse darüber erbracht, wie
überraschend essenziell der Einfluss gewebe-spezifischer residenter
Zellen des Immunsystems auf die Geweberegeneration ist, beispielsweise
gewebespezifischer Makrophagen und myeloischer Vorläufer oder
Lymphozyten. Solche innovativen Aspekte der Geweberegeneration im Allgemeinen
eröffnen ein neues Level der Komplexität, besonders was die
epigenetischen Mechanismen der intrinsischen Gewebe-Regeneration anbelangt. Im
Besonderen eröffnen sie neue Fragen über mögliche
epigenetische Ursachen defizienter Regeneration oder eintretender Degeneration
in Geweben nicht nur in den gewebeeigenen Zellen, in diesem Fall Osteoblasten
/ Osteozyten und Osteoklasten, sondern auch in spezifischen
Kompartimenten wie beispielsweise den gewebe-residenten Zellen des Immunsystems.
Prinzipiell sind epigenetische Konstellationen erblich, es gibt aber auch die
erwähnten, sich dynamisch verändernden Aktivitäten
epigenetischer Regulations-Mechanismen, die ihrerseits wiederum im Rahmen von
Pathologie-Entwicklung zur Krankheitsursache werden können. In den
letzten Jahren wurden Untersuchungen durchgeführt, die in der DNA
peripherer Leukozyten und in skelettalen Vorläuferzellen aus dem
Knochenmark bei OsteoporosepatientInnen im Vergleich zu knochengesunden Personen
nach epigenetischen Veränderungen gesucht haben, die ursächlich
für die Osteoporose sein könnten. Ziele solcher Untersuchungen
sind neben dem besseren Verständnis der Pathogenese der Erkrankung die
Identifizierung neuer therapeutischer Zielmoleküle und / oder
die Etablierung epigenetischer Marker als Risikoindikatoren. Einige Arbeiten
konnten differentielle Methylierungsmuster in bestimmten Genregionen in der DNA
zirkulierender Blutzellen finden, sowohl in solchen Genen die zentral mit dem
Knochenstoffwechsel verknüpft sind als auch in solchen die man bisher
nicht mit der Knochenbiologie in Verbindung brachte. Andere Arbeiten fanden in
der DNA der mononukleären Blutzellen bei Berechnung mit hoher Stringenz
keine signifikanten Veränderungen. Mehrere Arbeiten jedoch erbrachten
Hinweise darauf, dass EZH2, ein Mitglied des polycomb Komplexes PRC2 mit
Methyltransferase-Aktivität, signifikant bei Osteoporose
überexprimiert wird und überaktiv ist. Solche Mechanismen
dürfen als Kandidaten für epigenetische Ursachen der Osteoporose
angesehen werden, die Ergebnisse sind aber derzeit noch nicht konsistent. Es gab
bei OsteoporosepatientInnen keine Hinweise für eine
Progerie-Konstellation, eine frühzeitige Alterung mit systemischen
Auswirkungen. Untersuchungen an skelettalen Vorläuferzellen im
Knochenmark, ergaben jedoch eindeutige Veränderungen des Transkriptoms
skelettaler Vorläuferzellen bei OsteoporosepatientInnen, was bei Fehlen
relevanter genetischer Veränderungen am ehesten im Sinne epigenetischer
Ursachen zu interpretieren ist. Diese sind möglicherweise
beschränkt auf das Milieu im Knochen und Knochenmark und daher peripher
nicht eindeutig zu identifizieren. Am ehesten sind diese Veränderungen
epigenetischer Regulation als segmentale Störung im Lauf des Lebens
akquiriert, die durch Gewebealterung und begünstigende Krankheiten
anderer Gewebe ein Regenerationsdefizit bedingen. Zusammengefasst ergeben sich
eindeutige Hinweise dafür, dass die altersassoziierte Osteoporose
epigenetische Ursachen hat. Wir wissen aber noch nicht, welche
charakteristischen epigenetisch veränderten übergeordneten
Schaltstellen es gibt, die über Generationen vererbt werden und
/ oder im Lauf des Lebens im Gewebe erworben werden. In den
nächsten Jahren ist mit Sicherheit zu erwarten, dass neue
Zielmechanismen für die Therapie entdeckt werden und
Risikokonstellationen mit epigenetischen Markern beschrieben werden
können.
Key words
Epigenetics - noncoding RNAs - Bone biology - osteoporosis - bone remodeling
Schlüsselwörter
Epigenetik - nichtkodierende RNAs - Knochenbiologie - Osteoporose - Knochen-Remodeling
