Abstract
Bone is the most common site of breast cancer recurrence. Despite the increasing
knowledge about the metastatic process and treatment advances, the disease still
remains incurable once the cancer cells actively proliferate in bone. Complex
interactions between cancer cells and cells of the bone microenvironment (BME)
regulate the initiation and progression of metastatic tumor growth in bone. In
particular, breast cancer cells shift the otherwise tightly balanced bone
remodeling towards increased bone resorption by osteoclasts. Cellular
interactions in the metastatic BME are to a large extent regulated by secreted
molecules. These include various cytokines as well as microRNAs (miRNAs), small
non-coding RNAs that post transcriptionally regulate protein abundance in
several cell types. Through this mechanism, miRNAs modulate physiological and
pathological processes including bone remodeling, tumorigenesis and metastasis.
Consequently, miRNAs have been identified as important regulators of cellular
communication in the metastatic BME. Disruption of the crosstalk between cancer
cells and the BME has emerged as a promising therapeutic target to prevent the
establishment and progression of breast cancer bone metastasis. In this context,
miRNA mimics or antagonists present innovative therapeutic approaches of high
potential for interfering with pathological bone – cancer cell
interactions. This review will discuss the role of miRNAs in the tumor-BME
crosstalk in vivo and will emphasize how this could be targeted by miRNAs
to improve therapeutic outcome for patients with breast cancer bone
metastases.
Zusammenfassung
Beginnt ein Brustkrebs zu metastasieren, streuen die Tumorzellen häufig
in die Knochen. Trotz zunehmender Kenntnisse über den
Metastasierungsprozess und fortschreitender Therapiemöglichkeiten bleibt
die Krankheit dennoch unheilbar, sobald Krebszellen im Knochen proliferieren und
dort Metastasen ausbilden. Komplexe molekulare und zelluläre
Interaktionen zwischen Tumorzellen und Zellen des Knochenmilieus regulieren die
Initiierung und das Fortschreiten des Wachstums der Metastasen im Knochen. Dabei
verlagern Brustkrebszellen das eng regulierte Gleichgewicht des Knochenauf- und
-Abbaus zu einem erhöhten Knochenabbau durch Osteoklasten.
Zelluläre Interaktionen in einem durch Metastasen gestörten
Knochenmilieu werden durch verschiedene Moleküle reguliert; dazu
zählen u. a. Zytokine sowie MicroRNAs (miRNAs). MiRNAs sind
kurze, nicht-kodierende RNA Sequenzen, die an spezifische Zielsequenzen
kodierender mRNAs binden und diese einer Degradierung zuführen. Ferner
können miRNAs die Proteinbiosynthese von Ziel-mRNAs unterbinden und
über diese beiden Mechanismen die Konzentration der entsprechenden
Proteine reduzieren. Auf der Grundlage dieser Mechanismen können miRNAs
neben physiologischen Mechanismen, auch krankhafte Prozesse
einschließlich der Tumorentstehung, der Metastasierung und des durch
Metastasen gestörten Knochenumbaus beeinflussen. Diese Erkenntnisse
etablieren miRNAs als wichtige Regulatoren der zellulären Kommunikation
des metastatischen Knochenmilieus. Folglich hat sich die Unterbrechung dieses
Mechanismus und damit des zellulären Austauschs zwischen Tumorzellen und
dem umgebenden Knochenmilieu auch als möglicher Therapieansatz
herausgestellt. Durch diesen Ansatz ließe sich die Initiierung und das
Voranschreiten von Brustkrebsmetastasen im Knochen reduzieren oder die
Zerstörung des Knochens behandeln. Deshalb ist die Behandlung von
Krebspatienten mit miRNA Mimetika oder Antagonisten ein vielversprechender
therapeutischer Ansatz für eine etwaige zukünftige Verbesserung
der Krebstherapie. RNA-Interferenz als Behandlungsprinzip ist bereits in der
Klinik (s. Hesse et al. in dieser Ausgabe der Osteologie), Delivery-Methoden
sind auch im Rahmen moderner Impfstrategien bereits erprobt. Insofern ist die
Technologie verfügbar und nach fundierten präklinischen Studien
könnte der Weg in die Translation sehr schnell beschritten werden. Um
diese neuartigen Entwicklungen darzustellen, diskutiert dieser Review Artikel
die Bedeutung von miRNAs im Tumor-Knochenmilieu in vivo und wie diese
Interaktionen durch die Verwendung von miRNAs modifiziert werden können.
Ferner wird aufgezeigt, wie diese pharmakologischen Interventionen den
Behandlungserfolg von Patienten mit Brustkrebsmetastasen im Knochen verbessern
könnten.
Key words
bone metastases - breast cancer - miRNA - bone microenvironment
Schlüsselwörter
Knochenmetastasen - Brustkrebs - miRNA - Knochenmilieu
