Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden bei COVID-19

Inhalative Glukokortikoide (ICS) sind die Basistherapie von Asthma [1] (zudem sind sie als Zusatz-Therapie auch bei der COPD zugelassen [2]). Die Erkrankung Asthma ist (für sich gesehen) kein Risikofaktor für schwere COVID-19-Verläufe [3] [4] [5]. Dies könnte u. a. durch eine verminderte Expression des für die Aufnahme von SARS-CoV-2 verantwortlichen Rezeptors ACE-2 in den Atemwegen von Patient*innen mit Asthma bedingt sein [3]. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass eine ICS-Therapie die ACE-2-Expression bei Patient*innen mit Asthma [6] [7] [8] und möglicherweise auch mit COPD [9] vermindert. Zudem scheinen ICS die Replikation von Coronaviren in experimentellen Studien zu hemmen [10] [11] [12]. Schließlich senkt das systemische Glukokortikoid Dexamethason die Mortalität bei schweren COVID-19-Verläufen [13]. Es wurde daher die Hypothese aufgestellt, dass ICS möglicherweise einen generellen protektiven Effekt bei COVID-19 haben könnten. Die aktuell in der Zeitschrift Lancet Respiratory Medicine publizierte STOIC-Studie von Ramakrishnan et al. aus Großbritannien, die einen positiven Effekt des ICS Budesonid bei Patient*innen mit COVID-19 in einem frühen Krankheitsstadium (Therapiebeginn in den ersten 7 Tagen nach Symptombeginn, unabhängig vom Vorliegen eines Asthma) postuliert [14], hat daher große mediale Aufmerksamkeit erfahren.

Mit diesem Statement möchten wir darauf hinweisen, dass die STOIC-Studie lediglich Hypothesen generierend ist und dass sich aus dieser Studie noch keine generelle Empfehlung für eine ICS-Therapie in der geprüften Dosis für Patient*innen mit COVID-19 ableiten lässt. Hierfür gibt es mehrere Gründe:

• Nicht verblindete Studie: Es handelte sich zwar um eine randomisierte, aber nicht um eine verblindete Studie, d. h. die Patient*innen und die behandelnden Ärzt*innen wussten, ob das ICS inhaliert wurde oder nicht. Ein möglicher Placebo-Effekt blieb hier also unberücksichtigt.

• Geringe Patient*innenzahl: Es handelte sich um eine Studie mit vergleichsweise wenigen Patient*innen (je 73 Patient*innen in beiden Gruppen), die über einen auffällig langen Zeitraum (Juli bis Dezember 2020) trotz hoher Infektionszahlen in Großbritannien rekrutiert wurden. Ein Selektions-Bias ist somit nicht ausgeschlossen. Zudem hatten 16 % der Patient*innen in der Budesonid-Gruppe ein Asthma und haben somit möglicherweise auch aufgrund ihrer Grunderkrankung vom ICS profitiert. Daher ist die Aussagekraft für die Gesamtheit der Patient*innen mit COVID-19 eingeschränkt.

• Subjektive Endpunkte: Sowohl der primäre Endpunkt (COVID-19-bedingte ärztliche Vorstellung) als auch die sekundären Endpunkte der Studie (z. B. die Zeit bis zur von den Patient*innen empfundenen klinischen Besserung oder der Bedarf an Antipyretika) sind subjektiv geprägt, und damit anfällig für den o. g. Placebo-Effekt (es ist z. B. möglich, dass Budesonid-behandelte Patient*innen im Vertrauen auf eine ICS-Wirkung ärztliche Hilfe seltener oder später aufsuchten). Dafür spricht, dass sich objektive Studienendpunkte (z. B. Sauerstoffsättigung oder SARS-CoV-2-Viruslast) nicht signifikant von der Kontrollgruppe unterschieden.

• Hohe ICS-Dosis: Die in der Studie gewählte ICS-Dosis (1600 µg Budesonid pro Tag) entspricht einer ICS-Höchstdosis für Patient*innen mit Asthma [1]. Sowohl in der Asthma-Therapie [1] als auch in der COPD-Therapie [2] sind bei der übergroßen Mehrheit der Patient*innen viel niedrigere ICS-Dosen klinisch sehr effektiv. Es lässt sich daher aus der Studie nicht ableiten, ob wirklich so hohe ICS-Dosen (die zu erheblichen Nebenwirkungen führen können [15]) im Rahmen einer COVID-19-Behandlung eingesetzt werden sollten.

• Unklare Relevanz für schwere COVID-19-Verläufe: Im besten Falle gibt diese Studie Hinweise, dass die Zeit bis zur klinischen Besserung durch eine ICS-Therapie bei milden bis mittelschweren Verläufen möglicherweise verkürzt werden kann: Ein ähnliches Ergebnis erbrachte eine Interims-Analyse der größeren PRINCIPLE-Studie (MedRxiv-Preprint abrufbar unter https://doi.org/10.1101/2021.04.10.21254672). Weder die STOIC-Studie noch die PRINCIPLE-Studie haben aber gezeigt, dass durch diese Therapie schwere COVID-19-Verläufe oder Todesfälle verhindert werden können. Die Kommentatoren der STOIC-Studie in der Zeitschrift Lancet Respiratory Medicine fordern daher explizit diesbezügliche Studien [16].

Wir weisen darauf hin, dass weitere, größere, verblindete, Placebo-kontrollierte Studien mit unterschiedlichen ICS-Dosen benötigt werden, um mögliche ICS-Effekte bei COVID-19 zu bestätigen. Es ist auf Basis der STOIC-Studie nicht möglich, eine allgemeine ICS-Behandlung von Patient*innen mit COVID-19 zu empfehlen. ICS-haltige Präparate sind für die COVID-19-Therapie nicht zugelassen. Es wird jedoch ausdrücklich empfohlen, eine bestehende ICS-Dauertherapie bei Patient*innen mit Asthma oder COPD während der aktuellen SARS-CoV-2-Pandemie und im Rahmen von COVID-19 fortzuführen [3]. Auch aus Sicht der Versorgungssicherheit von Patient*innen mit Asthma und COPD ist von einer breiten Off-Label-Behandlung mit ICS von Patient*innen mit COVID-19 oder gar einer ICS-Selbstmedikation abzuraten.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
17. Mai 2021

• Literatur

• 1 Lommatzsch M, Buhl R, Korn S. The Treatment of Mild and Moderate Asthma in Adults. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 434-44
• 2 Singh D, Agusti A, Anzueto A. et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease: the GOLD science committee report 2019. Eur Respir J 2019; 53: 1900164
• 3 Lommatzsch M, Rabe KF, Taube C. et al. [Risk Assessment for Patients with Chronic Respiratory and Pulmonary Conditions in the Context of the SARS-CoV-2 Pandemic – Statement of the German Respiratory Society (DGP) with the Support of the German Association of Respiratory Physicians (BdP)]. Pneumologie 2021; 75: 19-30
• 4 Terry PD, Heidel RE, Dhand R. Asthma in Adult Patients with COVID-19. Prevalence and Risk of Severe Disease. Am J Respir Crit Care Med 2021; 203: 893-905
• 5 Lommatzsch M, Stoll P, Virchow JC. COVID-19 in a patient with severe asthma treated with Omalizumab. Allergy 2020; 75: 2705-2708
• 6 Jackson DJ, Busse WW, Bacharier LB. et al. Association of respiratory allergy, asthma, and expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2. J Allergy Clin Immunol 2020; 146: 203-206.e3
• 7 Peters MC, Sajuthi S, Deford P. et al. COVID-19-related Genes in Sputum Cells in Asthma. Relationship to Demographic Features and Corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2020; 202: 83-90
• 8 Maes T, Bracke K, Brusselle GG. COVID-19, Asthma, and Inhaled Corticosteroids: Another Beneficial Effect of Inhaled Corticosteroids?. Am J Respir Crit Care Med 2020; 202: 8-10
• 9 Finney LJ, Glanville N, Farne H. et al. Inhaled corticosteroids downregulate the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in COPD through suppression of type I interferon. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 510-519.e5
• 10 Yamaya M, Nishimura H, Deng X. et al. Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells. Respir Investig 2020; 58: 155-68
• 11 Matsuyama S, Kawase M, Nao N. et al. The Inhaled Steroid Ciclesonide Blocks SARS-CoV-2 RNA Replication by Targeting the Viral Replication-Transcription Complex in Cultured Cells. J Virol 2020; 95: e01648-20
• 12 Wong HS, Guo CL, Lin GH. et al. Transcriptome network analyses in human coronavirus infections suggest a rational use of immunomodulatory drugs for COVID-19 therapy. Genomics 2021; 113: 564-575
• 13 Horby P, Lim WS, Emberson JR. et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 693-704
• 14 Ramakrishnan S, Nicolau Jr DV, Langford B. et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Resp Med 2021;
• 15 Maijers I, Kearns N, Harper J. et al. Oral steroid-sparing effect of high-dose inhaled corticosteroids in asthma. Eur Respir J 2020; 55: 190114
• 16 Agusti A, Torres F, Faner R. Early treatment with inhaled budesonide to prevent clinical deterioration in patients with COVID-19. Lancet Respir Med 2021;