Neues beim Schlaganfall – Teil 2: Prävention

Nachdem der 1. Teil des Beitrags die Akuttherapie zum Thema hatte [1], referiert diese Übersichtsarbeit nun aktuelle Studien zur Prävention des Schlaganfalls und zur Funktionsverbesserung. Die Autoren haben die wichtigsten Arbeiten aus den 4782 Publikationen im Zeitraum zwischen Herbst 2019 und Oktober 2020 ausgewählt. Neue Studien gibt es zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und von Fettstoffwechselstörungen in der Sekundärprävention.

Fazit

Take Home Message

Eine wirksame antihypertensive Therapie reduziert das Risiko erneuter Schlaganfälle bei Patienten mit stattgehabtem Schlaganfall. Die Therapie einer arteriellen Hypertonie reduziert auch das Risiko einer Demenz.

Fazit

Take Home Message

NOAKs sind bei Patienten mit Vorhofflimmern in der Sekundärprävention wirksamer und sicherer als Vitamin-K-Antagonisten. Besonders hervorzuheben ist die Reduktion intrakranieller Blutungen.

Fazit

Take Home Message

Zusammengefasst zeigte die Metaanalyse von 9 randomisierten Studien mit 42108 Patienten, die unter einer Atherosklerose litten und entweder einen P2Y12-Hemmer oder ASS erhielten, keinen Unterschied in der Reduktion von Schlaganfällen.

Die Ergebnisse waren für Ticlopidin, Clopidogrel und Ticagrelor identisch.

Fazit

Take Home Message

Die Ergebnisse dieser Studien können bei Patienten mit TIA aber nur für solche mit einem hohen Risiko für einen Schlaganfall gemessen mit dem ABCD2-Score umgesetzt werden. Patienten mit niedrigerem Risiko wurden in den randomisierten Studien nicht untersucht und sollten daher weiterhin mit ASS behandelt werden. Die hier diskutierten Ergebnisse beziehen sich auch nur auf Patienten mit nicht kardioembolischen Schlaganfällen. Bei kardialen Emboliequellen müssen die Patienten oral antikoaguliert werden.

Fazit

Take Home Message

Die Diagnose ESUS (embolic Stroke of Undetermined Source) umfasst:

• Nachweis eines Hirninfarkts in der zerebralen Bildgebung (CT oder MRT) und Ausschluss eines lakunären Infarktes,

• Ausschluss einer Makroangiopathie dem Infarkt vorgeschalteter extra- oder intrakranieller hirnversorgender Gefäße (d. h. keine > 50 %-ige Stenose),

• Ausschluss einer kardialen Emboliequelle mittels 24-h-EKG und Echokardiografie,

• Ausschluss spezieller Schlaganfallursachen wie Vaskulitis oder Dissektion.

Cave: Nicht alle kryptogenen Schlaganfälle sind ESUS – in größeren Registern machen ESUS ca. 50 % der vormals als kryptogen klassifizierten Schlaganfälle aus.

Fazit

Take Home Message

In zwei großen randomisierten Behandlungsstudien konnte kein Vorteil einer Antikoagulation versus Plättchenhemmung in der sekundären Prävention von Patienten mit ESUS gezeigt werden. Die Relevanz des ESUS-Konzeptes ist damit unklar.

Fazit

Take Home Message

Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer sind in präklinischen Tiermodellen in der Lage, die Regeneration nach Schlaganfall zu fördern. Dieser Effekt ließ sich in mehreren randomisierten Plazebo-kontrollierten Studien an Schlaganfallpatienten nicht nachweisen.

Fazit

Take Home Message

S44819 war für die Verbesserung des funktionellen Outcome nach Schlaganfall in einer Behandlungsphase von 90 Tage nach dem Ereignis einer Therapie mit Plazebo nicht überlegen.

Kernaussagen

• Eine wirksame antihypertensive Therapie reduziert das Risiko erneuter Schlaganfälle bei Patienten mit stattgehabtem Schlaganfall. Die Therapie einer arteriellen Hypertonie reduziert auch das Risiko einer Demenz.

• NOAKs sind bei Patienten mit Vorhofflimmern in der Sekundärprävention wirksamer und sicherer als Vitamin-K-Antagonisten. Besonders hervorzuheben ist die Reduktion intrakranieller Blutungen.

• In 2 großen randomisierten Behandlungsstudien konnte kein Vorteil einer Antikoagulation versus Plättchenhemmung in der sekundären Prävention von Patienten mit ESUS ( = embolic Stroke of undetermined Source) gezeigt werden. Die Relevanz des ESUS-Konzeptes ist damit unklar. Die Prophylaxe erfolgt daher mit Acetylsalicylsäure.

• Ein vergrößerter linker Vorhof ist mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern assoziiert und könnte ein Hinweis auf eine bessere sekundärprophylaktische Wirkung einer Antikoagulation im Vergleich zu Thrombozytenfunktionshemmern bei ESUS-Patienten sein.

• Die beiden großen ESUS-Studien zeigen keine Übereinstimmung bezüglich der Überlegenheit einer Antikoagulation versus Plättchenhemmung zur Verhinderung schwerer Schlaganfälle.

• Kardiale Biomarker wie das Troponin T korrelieren bei ESUS-Patienten mit dem kardiovaskulären Risiko, eignen sich aber nicht zur Therapiestratifizierung von Antikoagulation versus Plättchenhemmung.

• Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer sind in präklinischen Tiermodellen in der Lage die Regeneration nach Schlaganfall zu fördern. Dieser Effekt ließ sich in mehreren randomisierten Plazebo-kontrollierten Studien an Schlaganfallpatienten nicht nachweisen.

• S44819 war für die Verbesserung des funktionellen Outcome nach Schlaganfall in einer Behandlungsphase von 90 Tage nach dem Ereignis einer Therapie mit Plazebo nicht überlegen.

Publication History

Article published online:
26 February 2021

• Literatur

• 1 Diener HC, Fiehler J, Häusler KG. et al. Neues beim Schlaganfall – Teil 1: Akuttherapie. Neurol Up2date 2021; 4: 23-45
• 2 Kitagawa K, Yamamoto Y, Arima H. et al. Effect of standard vs intensive blood pressure control on the risk of recurrent stroke: a randomized clinical trial and meta-analysis. JAMA Neurology 2019; 76: 1309-1318 DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.2167%J.
• 3 Hughes D, Judge C, Murphy R. et al. Association of blood pressure lowering with incident dementia or cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2020; 323: 1934-1944 DOI: 10.1001/jama.2020.4249.
• 4 Milionis H, Ntaios G, Korompoki E. et al. Statin-based therapy for primary and secondary prevention of ischemic stroke: A meta-analysis and critical overview. Int J Stroke 2020; 15: 377-384 DOI: 10.1177/1747493019873594.
• 5 Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC. et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713-1722 DOI: 10.1056/NEJMoa1615664.
• 6 Schwartz GG, Steg PG, Szarek M. et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097-2107 DOI: 10.1056/NEJMoa1801174.
• 7 Amarenco P, Kim JS, Labreuche J. et al. A Comparison of two ldl cholesterol targets after ischemic stroke. N Engl J Med 2020; 382: 9 DOI: 10.1056/NEJMoa1910355.
• 8 Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121-130 DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3.
• 9 Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Colhoun HM. et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol 2020; 19: 582-590 DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30173-3.
• 10 Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC. et al. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants versus warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Stroke 2017; 12: 589-596 DOI: 10.1177/1747493017700663.
• 11 Lip GYH, Keshishian A, Li X. et al. Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients. Stroke 2018; 49: 2933-2944 DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.020232.
• 12 Coleman CI, Peacock WF, Bunz TJ. et al. Effectiveness and safety of apixaban, dabigatran, and rivaroxaban versus warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack. Stroke 2017; DOI: 10.1161/STROKEAHA.117.017474.
• 13 Xian Y, Xu H, O'Brien EC. et al. Clinical effectiveness of direct oral anticoagulants vs warfarin in older patients with atrial fibrillation and ischemic stroke: findings from the Patient-Centered Research Into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research (PROSPER) Study. JAMA Neurol 2019; DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.2099.
• 14 CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339
• 15 Chiarito M, Sanz-Sánchez J, Cannata F. et al. Monotherapy with a P2Y12 inhibitor or aspirin for secondary prevention in patients with established atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2020; 395: 1487-1495 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30315-9.
• 16 Wang Y, Wang Y, Zhao X. et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013; 369: 11-19 DOI: 10.1056/NEJMoa1215340.
• 17 Johnston SC, Easton JD, Farrant M. et al. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. N Engl J Med 2018; 379: 215-225 DOI: 10.1056/NEJMoa1800410.
• 18 Johnston SC, Amarenco P, Albers GW. et al. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 375: 35-43 DOI: 10.1056/NEJMoa1603060.
• 19 Johnston SC, Amarenco P, Denison H. et al. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute ischemic stroke or TIA. N Engl J Med 2020; 383: 207-217 DOI: 10.1056/NEJMoa1916870.
• 20 Adams Jr. HP, Bendixen BH, Kappelle LJ. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24: 35-41
• 21 Hart RG, Diener HC, Coutts SB. et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014; 13: 429-438 DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70310-7.
• 22 Sacco RL, Prabhakaran S, Thompson JL. et al. Comparison of warfarin versus aspirin for the prevention of recurrent stroke or death: subgroup analyses from the Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study. Cerebrovasc Dis 2006; 22: 4-12 DOI: 10.1159/000092331.
• 23 Longstreth Jr WT, Kronmal RA, Thompson JL. et al. Amino terminal pro-B-type natriuretic peptide, secondary stroke prevention, and choice of antithrombotic therapy. Stroke 2013; 44: 714-719 DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.675942.
• 24 Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR. et al. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation 2002; 105: 2625-2631 DOI: 10.1161/01.cir.0000017498.88393.44.
• 25 Diener HC, Easton JD, Granger CB. et al. Design of randomized, double-blind, evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. acetylsalicylic acid in patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (RE-SPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10: 1309-1312 DOI: 10.1111/ijs.12630.
• 26 Diener HC, Sacco RL, Easton JD. et al. Dabigatran for prevention of stroke after embolic stroke of undetermined source. N Engl J Med 2019; 380: 1906-1917 DOI: 10.1056/NEJMoa1813959.
• 27 Hart RG, Sharma M, Mundl H. et al. Rivaroxaban for secondary stroke prevention in patients with embolic strokes of undetermined source: Design of the NAVIGATE ESUS randomized trial. Eur Stroke J 2016; 1: 146-154 DOI: 10.1177/2396987316663049.
• 28 Hart RG, Connolly SJ, Mundl H. Rivaroxaban for stroke prevention after embolic stroke of undetermined source. The New England journal of medicine 2018; 379: 987 DOI: 10.1056/NEJMc1809065.
• 29 Schulman S, Kearon C. et al. Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3: 692-694 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.
• 30 Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J. et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377: 1319-1330 DOI: 10.1056/NEJMoa1709118.
• 31 Sanna T, Diener HC, Passman RS. et al. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med 2014; 370: 2478-2486 DOI: 10.1056/NEJMoa1313600.
• 32 Wachter R, Groschel K, Gelbrich G. et al. Holter-electrocardiogram-monitoring in patients with acute ischaemic stroke (Find-AFRANDOMISED): an open-label randomised controlled trial. Lancet Neurol 2017; 16: 282-290 DOI: 10.1016/S1474-4422(17)30002-9.
• 33 Granger C, Sacco R, Easton J. et al. 286Predictors of atrial fibrillation in patients with embolic stroke of undetermined source: an analysis of the RE-SPECT ESUS trial. European Heart Journal 2019; 40 DOI: 10.1093/eurheartj/ehz747.0090.
• 34 Healey JS, Gladstone DJ, Swaminathan B. et al. Recurrent stroke with rivaroxaban compared with aspirin according to predictors of atrial fibrillation: secondary analysis of the NAVIGATE esus randomized clinical trial. JAMA Neurol 2019; 76: 764-773 DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.0617.
• 35 Kasner SE, Swaminathan B, Lavados P. et al. Rivaroxaban or aspirin for patent foramen ovale and embolic stroke of undetermined source: a prespecified subgroup analysis from the NAVIGATE ESUS trial. Lancet Neurol 2018; 17: 1053-1060 DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30319-3.
• 36 Grau AJ, Weimar C, Buggle F. et al. Risk factors, outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German stroke data bank. Stroke 2001; 32: 2559-2566 DOI: 10.1161/hs1101.098524.
• 37 Yiin GS, Howard DP, Paul NL. et al. Age-specific incidence, outcome, cost, and projected future burden of atrial fibrillation-related embolic vascular events: a population-based study. Circulation 2014; 130: 1236-1244 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010942.
• 38 Diener HC, Sacco RL, Easton JD. et al. Antithrombotic treatment of embolic stroke of undetermined source: re-spect esus elderly and renally impaired subgroups. Stroke 2020; 51: 1758-1765 DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.028643.
• 39 Thijs VN, Brachmann J, Morillo CA. et al. Predictors for atrial fibrillation detection after cryptogenic stroke: Results from CRYSTAL AF. Neurology 2016; 86: 261-269 DOI: 10.1212/WNL.0000000000002282.
• 40 Ntaios G, Swaminathan B, Berkowitz SD. et al. Efficacy and safety of rivaroxaban versus aspirin in embolic stroke of undetermined source and carotid atherosclerosis. Stroke 2019; 50: 2477-2485 DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.025168.
• 41 Bayer-Karpinska A, Schwarz F, Wollenweber FA. et al. The Carotid Plaque Imaging In Acute Stroke (CAPIAS) Study: protocol and initial baseline data. BMC neurology 2013; 13: 201 DOI: 10.1186/1471–2377–13–201.
• 42 Scheitz JF, Pare G, Pearce LA. et al. High-sensitivity cardiac troponin t for risk stratification in patients with embolic stroke of undetermined source. Stroke 2020; 51: 2386-2394 DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.029628.
• 43 Geisler T, Poli S, Meisner C. et al. Apixaban for treatment of embolic stroke of undetermined source (ATTICUS randomized trial): Rationale and study design. Int J Stroke 2017; 12: 985-990 DOI: 10.1177/1747493016681019.
• 44 Kamel H, Longstreth Jr. WT, Tirschwell DL. et al. The AtRial cardiopathy and antithrombotic drugs in prevention after cryptogenic stroke randomized trial: rationale and methods. Int J Stroke 2019; 14: 207-214 DOI: 10.1177/1747493018799981.
• 45 Savitz SI, Fisher M. Future of neuroprotection for acute stroke: In the aftermath of the SAINT trials. Ann Neurol 2007; 61: 396-402
• 46 Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. et al. Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke 2002; 33: 2123-2136
• 47 Cheng YD, Al-Khoury L, Zivin JA. Neuroprotection for ischemic stroke: two decades of success and failure. NeuroRx 2004; 1: 36-45
• 48 Chollet F, Tardy J, Albucher JF. et al. Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2011; 10: 123-130
• 49 Mead GE, Legg L, Tilney R. et al. Fluoxetine for stroke recovery: Meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Stroke 2020; 15: 365-376 DOI: 10.1177/1747493019879655.
• 50 Focus Trial Collaboration. Effects of fluoxetine on functional outcomes after acute stroke (FOCUS): a pragmatic, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet 2018; 393: 265-274 DOI: 10.1016/S0140–6736(18)32823-X.
• 51 Effects Trial Collaboration. Safety and efficacy of fluoxetine on functional recovery after acute stroke (EFFECTS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2020; 19: 661-669 DOI: 10.1016/S1474–4422(20)30219–2.
• 52 Affinity Trial Collaboration. Safety and efficacy of fluoxetine on functional outcome after acute stroke (AFFINITY): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2020; 19: 651-660 DOI: 10.1016/S1474–4422(20)30207–6.
• 53 Chabriat H, Bassetti CL, Marx U. et al. Safety and efficacy of GABAA alpha5 antagonist S44819 in patients with ischaemic stroke: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2020; 19: 226-233 DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30004-1.