Aktuelle Rheumatologie
DOI: 10.1055/a-1033-8153
Originalarbeit
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Evaluation von Immunoassays zum Nachweis von Anti-Drug Antikörpern gegen Infliximab und korrespondierenden Infliximab Serumspiegeln bei Spondyloarthritis im klinischen Alltag

Evaluation of Immunoassays for the Detection of Anti-Drug Antibodies Against Infliximab and the Corresponding Drug Levels in Patients with Spondyloarthritis in Clinical Practice
Helene von Bremen
1  Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte, Berlin
,
Lorena Martinez Gamboa
2  Rheumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte, Berlin
,
Jan Zernicke
1  Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte, Berlin
,
Denis Poddubnyy
3  Rheumatologie, Med. Klinik I, Campus Benjamin Franklin, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin
,
Eugen Feist
1  Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte, Berlin
4  Helios Fachklinik für Rheumatologie, Vogelsang-Gommern
› Author Affiliations
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Publication Date:
17 December 2019 (online)

Zusammenfassung

Hintergrund TNF-α-Inhibitoren sind wirksame Medikamente bei vielen chronisch-inflammatorischen Erkrankungen. Trotz eines akzeptablen Wirkansprechens gibt es einen beachtlichen Anteil an Patienten, bei denen ein primärer oder sekundärer Wirkverlust beobachtet wird. Eine mögliche Erklärung für das fehlende Therapieansprechen wird in der Immunogenität von Biologika gesehen. Die resultierenden Anti-Drug-Antikörper (ADA) können die Wirkung der Biologika abschwächen und/oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorrufen.

Ziel Durch diese Arbeit sollten 2 neue Testverfahren zum Nachweis von ADA gegen Infliximab und die korrespondierenden Serumspiegel evaluiert werden. Dazu gehört ebenfalls die Klärung der Praktikabilität eines therapeutischen Drugmonitorings (TDM) sowie das Erfassen von ADA assoziierten Nebenwirkungen und Therapieversagen für den klinischen Alltag. Es sollte eine Einschätzung darüber gegeben werden, welche Effekte das Auftreten von ADA auf den Medikamentenspiegel und den Verlauf von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen im Rahmen der Verlaufsuntersuchungen hat.

Patienten und Methodik Die vorliegende Studie umfasst 30 mit Infliximab behandelte Patienten (30% weiblich, mittleres Alter 55,5 Jahre, min. 33 Jahre, max. 73 Jahre) mit zuvor gesicherter PsA (20%) oder axialer SpA (80%). Bei 36,7% bestand eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Basistherapeutikum (cDMARD). Bei den vorhandenen Proben wurden zu 2 Zeitpunkten (ZP) der Serumspiegel des Therapieantikörpers, sowie die totalen ADA (tADA) und freien ADA (fADA) mittels Enzyme-Linked-Immuno-Sorbent-Assay (ELISA) bestimmt und in Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität gesetzt. Weiter wurde die Inter-Assay-Variabilität untersucht.

Ergebnisse Bei 19 Patienten (63,3%) wurden positive tADA nachgewiesen, bei 13 Patienten (43,3%) auch fADA. Bei Nachweis von positiven tADA fanden sich zu 94,7% zeitweise subtherapeutische Infliximabkonzentrationen. Hohe tADA Titer gingen mit einer höheren Krankheitsaktivität einher. fADA traten nur bei mittleren bis hohen tADA-Titern auf. Bei 30% der Patienten fanden sich tADA trotz klinischer Remission der Erkrankung. Zwischen den beiden Assays zur Erfassung des Infliximab Serumspiegels gab es zu beiden Messzeitpunkten eine hohe Interassay-Übereinstimmung (1. ZP r=0,78, p=0,01; 2. ZP r=0,96, p=0,01).

Schlussfolgerungen Eine Erfassung von ADA sollte im Kontext mit den korrespondierenden Medikamenten-Serumspiegeln im Rahmen der Verlaufsuntersuchungen erfolgen, um relevante Informationen für das Monitoring einer Infliximabtherapie im klinischen Alltag zu erhalten. Bei der Untersuchung auf ADA sollte zwischen niedrigen und hohen tADA unterschieden werden, da hohe Spiegel mit dem Auftreten von fADA und erhöhter Krankheitsaktivität assoziiert sind. Die Ergebnisse müssen jedoch immer auf den individuellen Fall im Zusammenhang mit der klinischen Situation bezogen werden, da ADA sogar bei klinischer Remission auftreten können.

Abstract

Background Tumour necrosis factor-α (TNF-α) inhibitors are an effective treatment option for various chronic inflammatory diseases. Despite acceptable responder rates, a considerable number of patients suffer from primary or secondary treatment failure. This phenomenon can be partially explained by the immunogenicity of biologicals with the formation of anti-drug antibodies (ADA), which may reduce treatment response and/or lead to side-effects.

Objectives The aim of this investigation was to evaluate two new commercial assays for the detection of ADA against infliximab and the corresponding drug levels in routine clinical practice. Furthermore, the clinical applicability of a therapeutic drug monitoring (TDM) as well as potential ADA-associated adverse events and loss of response were evaluated.

Methods The cohort consisted of 30 patients treated with infliximab (30% female, medium age 55.5 years, min. 33 years, max. 73 years), with an established diagnosis of axial spondylitis (80%) or psoriatic arthritis (20%). 36.7% received co-medication with a cDMARD. The patients were screened for total ADA (tADA) and free ADA (fADA) using enzyme-linked-immuno-sorbent-assays (ELISA) at least at two different sampling dates (SD) in correlation to clinical disease activity. The results of the assays were compared for inter-assay variability.

Results 19 patients (63.3%) were positive for tADA; 13 patients (43.3%) were also positive for fADA. Of note, 94.7% of cases with positive tADA had sub-therapeutic drug levels at least at one visit. In 36.7% of patients, tADA were detected at each measurement time point. In 10% of patients, fADA were detected permanently. High tADA titres correlated with a high disease activity. Of note, in 30% of patients, tADA were found despite clinical remission. Positive samples for fADA were only found in the presence of medium to high tADA levels. The inter-assay agreement for drug levels was high (1st SD r=0.78, p=0.01; 2nd SD r=0.96, p=0.01).

Conclusions Screening for ADA and the corresponding drug levels can provide useful information for the monitoring of infliximab therapy in daily clinical practice. It is advisable to differentiate between low and high tADA levels since high levels are associated with fADA and increased disease activity. However, the results must be interpreted on a case-by-case basis since ADA can even be detected in remission of disease.