Sequentielle Immuncheckpoint-Inhibition beim Merkelzellkarzinom

Zusammenfassung

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist der Hauttumor mit der höchsten Mortalität. Auf eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren spricht zwar mehr als die Hälfte der metastasierten Patienten an, es ist aber nicht bekannt, wie bei Patienten, die nur unzureichend oder nicht mehr von einer PD-1- oder PD-L1-Blockade profitieren, vorzugehen ist.

Wir stellen einen 67-jährigen Patienten mit multiplen Lebermetastasen eines MCC vor. Die Erstdiagnose wurde 5 Jahre vor Auftreten der Fernmetastasierung gestellt. Nachdem es unter einer Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin als Erstlinientherapie zu einem Progress der Lebermetastasen gekommen war, wurde eine Therapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Avelumab (anti-PD-L1-Antikörper) eingeleitet. Unter dieser Therapie zeigte sich trotz initialen guten Ansprechens im 1. Staging nach 6 Gaben ein Progress einer Lebermetastase bei stabilem Befund weiterer Lebermetastasen. Der Patient wurde wegen der progredienten Lebermetastase hemihepatektomiert. In der Folge bildeten sich weitere Lebermetastasen, sodass eine Therapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab eingeleitet wurde. Unter dieser Therapie zeigte sich nun eine über mehr als 2 Jahre anhaltende und fortbestehende komplette Remission.

Dieser Fall könnte darauf hinweisen, dass beide Moleküle unterschiedliche Wirkmechanismen haben und ein sequentielles Vorgehen eine sinnvolle Strategie sein kann. Wir empfehlen, zu dieser Frage eine gezielte klinische Studie durchzuführen.

Abstract

Merkel cell carcinoma is associated with a high rate of mortality. Although more than fifty percent of patients with metastatic disease respond to immune checkpoint inhibition, the management of those who do not respond to programmed cell death protein 1 (PD-1) or programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibition is unclear.

We present a 67 year old male with Merkel cell carcinoma and histologically confirmed liver metastases, which developed five years after the initial diagnosis. Following first-line chemotherapy (Paclitaxel and Carboplatin) and disease progression, treatment with the immune checkpoint inhibitor Avelumab (anti-PD-L1 antibody) was commenced. Despite an initial response, staging examinations after 6 treatment cycles revealed that one of the liver metastases had increased in size and a partial liver resection was performed. Due to the subsequent development of new liver metastases, treatment with the PD-1 inhibitor Pembrolizumab was initiated. Stating examinations confirmed complete disease remission, which has now persisted for over 2 years.

This clinical observation highlights the different mechanisms of action of PD-1 and PD-L1 inhibitors and could provide a rationale for sequential therapy in the treatment of metastatic Merkel cell carcinoma following disease progression which should be formally addressed in clinical trials.

• Literatur

• 1 Asgari MM, Sokil MM, Warton EM. et al. Effect of Host, Tumor, Diagnostic, and Treatment Variables on Outcomes in a Large Cohort With Merkel Cell Carcinoma. JAMA Dermatol 2014; 150: 716-723
• 2 Schadendorf D, Lebbé C, zur Hausen A. et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. Eur J Cancer 2017; 71: 53-69
• 3 Kaufman HL, Russell J, Hamid O. et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1374-1385
• 4 Iyer JG, Blom A, Doumani R. et al. Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Med 2016; 5: 2294-2301
• 5 D’Angelo SP, Russell JS, Bhatia S. et al. 18 month efficacy and safety update from JAVELIN Merkel 200 part A. A phase II study of avelumab in metastatic Merkel cell carcinoma progressed on chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 2018; DOI: 10.1200/JCO.2018.36.5_suppl.192.
• 6 Desch L, Kunstfeld R. Merkel cell carcinoma: chemotherapy and emerging new therapeutic options. J Skin Cancer 2013; 2013: 327150
• 7 Terheyden P, Mohr A, Langan EA. Immuncheckpointinhibitoren beim Merkel-Zell-Karzinom. Der Hautarzt 2019; 9: 684-689
• 8 Harms PW, Harms KL, Moore PS. et al. The biology and treatment of Merkel cell carcinoma: current understanding and research priorities. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15 (12) 763-12776
• 9 Ugurel S, Spassova I, Wolfahrt J. et al. MHC class-I downregulation in PD-1/PD-L1 inhibitor refractory Merkel cell carcinoma and its potential reversal by histone deacetylase inhibition: a case series. Cancer Immunol Immunother 2019; 68: 983-990
• 10 LoPiccolo J, Schollenberger MD, Dakhil S. et al. Rescue therapy for patients with anti-PD-1-refractory Merkel cell carcinoma: a multicenter, retrospective case series. J Immunother Cancer 2019; 7: 170
• 11 Palla AR, Doll D. Immunotherapy in Merkel cell carcinoma: role of Avelumab. Immunotargets Ther 2018; 7: 15-19
• 12 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB. et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity 2007; 27: 111-122
• 13 Boyerinas B, Jochems C, Fantini M. et al. Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Activity of a Novel Anti-PD-L1 Antibody Avelumab (MSB0010718C) on Human Tumor Cells. Cancer Immunol Res 2015; 3: 1148-1157
• 14 Wang C, Thudium KB, Han M. et al. In Vitro Characterization of the Anti-PD-1 Antibody Nivolumab, BMS-936558, and In Vivo Toxicology in Non-Human Primates. Cancer Immunol Res 2014; 2: 846-856
• 15 Nghiem P, Kaufman HL, Bharmal M. et al. Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemotherapy regimens in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncol 2017; 13: 1263-1279
• 16 DʼAngelo SP, Russell J, Lebbe C. et al. Efficacy and Safety of First-line Avelumab Treatment in Patients With Stage IV Metastatic Merkel Cell Carcinoma: A Preplanned Interim Analysis of a Clinical Trial. JAMA oncology 2018; 4: 180077
• 17 Nghiem P, Bhatia S, Lipson EJ. et al. Durable Tumor Regression and Overall Survival in Patients With Advanced Merkel Cell Carcinoma Receiving Pembrolizumab as First-Line Therapy. Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 693-702
• 18 Topalian SL BS, Hollebecque A, Awada A. et al. Non-comparative, Open-label, Multiple Cohort, Phase 1/2 Study to Evaluate Nivolumab in Patients With Virus-associated Tumors (CheckMate 358): Efficacy and Safety in Merkel Cell Carcinoma. Cancer Res 2017; DOI: 10.1158/1538-7445.AM2017-CT074. [Abstract CT074]