Drittlinientherapie beim metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinom (mCRPC)

Eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie des PARP-Inhibitors Rucaparib an Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in Verbindung mit einer Störung der homologen Rekombination (TRITON2) – AP 99/18 der AUO

An international, multicenter, open-label Phase 2 study of the PARP inhibitor rucaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) associated with a homologous recombination deficiency (TRITON2) – AP 99/18 in AUO

Für Patienten mit einem metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) stehen nach Versagen einer AR-gerichteten Therapie (Abirateron oder Enzalutamid) und Chemotherapie (Taxane) derzeit keine leitlinienkonformen Optionen für eine Drittlinientherapie zur Verfügung.

Etwa 25 % der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom (inkl. mCRPC), weisen eine Störung der homologen Rekombination auf, z. B. Keimbahn-Gen- und/oder somatische Mutation von BRCA1, BRCA2, ATM oder anderen Genen, die in die Steuerung der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination involviert sind. Sogenannte Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren führen zu Bruchstellen in DNA-Doppelsträngen, die bei Zellen mit Defekten in der homologen Rekombination die Reparatur der DNA verhindern und so zum Zelltod durch synthetische Letalität führen. Rucaparib ist ein solcher PARP-Inhibitor, dessen Wirksamkeit in der vorliegenden Studie als Drittlinientherapie geprüft werden soll.

TRITON2 ist eine internationale, offene Phase-2-Studie, die Patienten anhand ihres Mutationsstatus und der An-/Abwesenheit eines messbaren Tumors in 3 Kohorten behandelt. Kohorte A ist für Patienten mit schädlichen BRCA1-, BRCA-2 oder ATM-Mutationen und messbaren viszeralen und/oder nodalen Metastasen; Kohorte B nimmt die Patienten mit gleichen Mutationen aber ohne messbare Erkrankung auf und Kohorte C ist für Patienten mit oder ohne messbare Erkrankung und mit Mutationen anderer Gene der homologen Rekombination, die für eine PARP-Hemmung sensitiv sind. In allen 3 Kohorten wird zweimal täglich 600 mg Rucaparib in 4-wöchigen Zyklen bis zum Auftreten einer radiologischen Progression verabreicht, gefolgt von einem Langzeit-Follow-up nach Behandlungsende.

Primärer Endpunkt der Studie ist in Kohorte A die objektive Responserate (ORR) nach modifizierten RECIST/PCWG3-Kriterien, in Kohorte B das PSA-Ansprechen (≥ 50 % Absenkung) und in Kohorte C die ORR für Patienten mit messbarer Erkrankung und PSA-Ansprechen für Patienten ohne messbare Erkrankung. Sekundäre Endpunkte sind das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS), Gesamtüberleben (OS), klinische Nutzen-Quote, PSA-Ansprechen von ≥ 50 % und ≥ 90 %, Dauer bis PSA-Progress, Pharmakokinetik sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie. Als wichtiger explorativer Endpunkt werden von allen Patienten Blut- und/oder Gewebeproben in Bezug auf zirkulierende Tumor-DNA und Mutationen von BRCA1, BRCA2, ATM und anderen homologen Rekombinationsgenen analysiert.

In diese Studie sollen > 150 Patienten eingeschlossen werden, davon ca. 35 in 12 deutschen Zentren. Für etwaige Patientenzuweisungen finden sich Kontaktdaten zu den Zentren in [Tab. 1]. In [Tab. 2] sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet, um geeignete Patienten zu identifizieren.

Tab. 1 Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.

Ort	Kontaktdaten
Augsburg	Dr. Bernhard Heinrich, Tel. [phone], [e-mail]
Berlin	Prof. Dr. Kurt Miller, Tel.: [phone], [e-mail]
Dresden Uni	Prof. Dr. Manfred Wirth, Tel.: [phone], [e-mail]
Emmendingen	Prof. Dr. Stefan Carl, Tel.: [phone], [e-mail]
Hamburg	Prof. Dr. Thomas Steuber, Tel.: [phone], [e-mail]
Heidelberg	PD Dr. Carsten Grüllich, Tel.: [phone], [e-mail]
Köln	Prof Prof. Dr. David Pfister, Tel. [phone], [e-mail]
Lübeck	Prof. Dr. Axel Merseburger, Tel.: [phone], [e-mail]
Mannheim	Dr. Kiriaki Hiller, Tel. [phone], [e-mail]
Nürtingen	Dr. Susan Feyerabend, Tel.: [phone], [e-mail]
Tübingen	Prof. Dr. Arnulf Stenzl, Tel.: [phone], [e-mail]
Wuppertal	Dr. J. Gleißner, Tel. [phone], [e-mail]

Tab. 2 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie (Auswahl).

Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Histologisch oder zytologisch dokumentiertes metastasiertes Prostatakarzinom Chirurgische oder medikamentöse Kastration Progression nach 1 – 2 AR-gerichteten Therapien (Abiraterone, Enzalutamid o. a.) und einer Taxane-basierten Chemotherapie. (Vorherige Taxane-Therapie des hormon-sensitiven PCA ist zulässig) Progression gemäß PSA-Anstieg, CT/MRT-Befund oder Knochenszintigrafie Vorliegen einer Mutation in homologen Rekombinationsgenen (BRCA1, BRCA2, ATM oder andere) ECOG 0 – 1 Unterzeichnete Einverständniserklärung Alter ≥ 18 Jahre

Vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitor, Mitoxantron, Cyclophosphamid oder einer platinbasierten Chemotherapie Weiteres Malignom mit Ausnahme von kurativ behandeltem nicht melanomösen Hauttumor, Carcinoma in situ oder oberflächlichem Blasenkarzinom (Patienten mit früherer Tumorerkrankung, die komplett behandelt ist und keine Anzeichen von Aktivität zeigen, können eingeschlossen werden, wenn Chemotherapien ≥ 6 Monate und/oder Knochenmarktransplantationen > 2 Jahre vor erster Rucaparib-Gabe abgeschlossen waren. Symptomatische und/oder unbehandelte ZNS-Metastasen

Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Axel Merseburger; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie und der Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die Fa. Clovis Oncology Inc., Boulder, CO, USA. Die Studie ist unter der Nummer NCT02975934 bei clinicaltrials.gov registriert.