Zusammenfassung
Hintergrund Bei etwa jedem dritten Patienten mit einem penilen Plattenepithelkarzinom (PSCC)
gilt die Infektion mit Humanen Papillomaviren (HPV) als entscheidender Faktor der
Karzinogenese. Erste Daten zur optimierten Risikostratifizierung und Therapie anhand
des HPV-Status existieren; somit hat der Nachweis einer HPV-Genese möglicherweise
mehr als lediglich eine epidemiologische Dimension. Referenz zur Detektion von HPV
ist die aufwendige Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Unklar ist, ob Alternativen wie
die In-situ-Hybridisierung (ISH) oder verschiedene Surrogatmarker (immunhistochemischer
Nachweis einer p16INK4a-Expression, histologischer Subtyp, Tumorinvasionsfront, Koilozytose),
zur Bestimmung des HPV-Status ausreichend sind.
Methoden In dieser unizentrischen Studie an 34 Patienten mit PSCC wurden eine Multiplex nested-PCR
zur Festlegung des HPV-Status und Genotypisierung der HPV-DNA sowie eine ISH durchgeführt.
Diverse histologische Kriterien und p16INK4a wurden durch zentralen Review bestimmt.
Der Einfluss verschiedener Kriterien auf die karzinomspezifische Mortalität (CSM)
wurde mit Cox-Regressionsmodellen geprüft (FU: 92 Mon.). Ferner erfolgte der Vergleich
der diskriminativen Qualitäten verschiedener Tumorinvasionsmuster (u. a. TNM-Klassifikation
7. vs. 8. Auflage) hinsichtlich der CSM-Prädiktion.
Ergebnisse Gemäß PCR-Analyse wiesen 26 % der Patienten HR-HPV auf (n = 9). ISH und die untersuchten
histologischen Kriterien zeigten eine unzureichende Vorhersagegenauigkeit des HPV-Status
(p > 0,3). p16INK4a erreichte in den Testkriterien Sensitivität, Spezifität, positiv-prädiktiver
und negativ-prädiktiver Wert sowie Gesamtübereinstimmung 66,7 %, 84 %, 60 %, 87,5 %
bzw. 79,4 % (AUC: 0,753; p = 0,026).
Keines der Untersuchungskriterien (inkl. PCR) korrelierte signifikant mit der CSM.
Im Vergleich zur 7. wies die 8. Auflage der pT-Klassifikation eine bessere CSM-Prädiktion
auf (C-Indizes 70,2 % vs. 72,9 %). In Addition zur Schwellkörper-Invasion besaß die
Urethra-Infiltration keinen eigenständigen prädiktiven Wert. Eine durch uns vorgeschlagene
Neu-Gruppierung der Schwellkörper-Invasionsmuster erzielte eine Diskriminationssteigerung
bzgl. der CSM (C-Index 77,9 %).
Schlussfolgerung p16INK4a erlaubt – im Gegensatz zur ISH und den untersuchten histologischen Kriterien
– eine akzeptable Vorhersage des HPV-Status. Der Nachweis von HPV-DNA inkl. seiner
Surrogatmarker hatte keinen Einfluss auf die CSM. Die 8. Auflage der pT-Klassifikation
scheint prognostisch sinnvoll, da die urethrale Tumorinvasion keinen eigenständigen
Einfluss auf die CSM aufweist.
Abstract
Background Human papillomavirus (HPV) infection plays an important role in the pathogenesis
of penile squamous cell carcinoma (PSCC) in about one third of the affected patients.
Initial data indicate that HPV status could facilitate optimised risk stratification
and individualised targeted therapy. The polymerase chain reaction (PCR) assay is
the reference method for detection of HPV DNA. It is unclear if alternatives such
as in situ hybridisation (ISH) or various surrogate markers (defined as immunohistochemical
detection of p16INK4a, histological subtype, tumour invasion front, koilocytosis)
are sufficient to determine HPV status
Methods In this single centre study on 34 patients with PSCC, multiplex nested PCR and ISH
were conducted for HPV detection and identification of HPV DNA genotypes. Various
histological criteria and p16INK4a were determined by central review. The influence
of different criteria on cancer-specific mortality (CSM) was investigated with the
Cox proportional hazards models (FU: 92 mo.). Furthermore, the discriminative qualities
of various tumour invasion patterns (i. e., pT-classification 7th vs. 8th ed.) for
CSM prediction were compared.
Results Pursuant to PCR assay, HPV DNA was detected in 26 % of patients (n = 9). ISH and
the examined histological criteria were of inadequate quality in the prediction of
HPV status (p > ;0.3). Test parameters of p16INK4a were calculated as follows: sensitivity
66.7 %, specificity 84 %, positive predictive value 60 %, negative predictive value
87.5 %, overall agreement 79.4 % (Area-Under-Curve: 0.753, p = 0.026). None of the
examined HPV criteria significantly influenced CSM. In comparison to the 7th pT-edition,
the 8th version was superior in CSM prediction (c-indices 70.2 % vs. 72.9 %). In addition
to penile corpora invasion, infiltration of the urethra had no independent predictive
value. Regrouping of the corpora invasion patterns, as proposed by us, resulted in
an increase in discriminative quality (c-index 77.9 %).
Conclusions In contrast to ISH and the examined histological criteria, p16INK4a allows a reasonable
prediction of HPV status. Neither HPV DNA nor its surrogate markers independently
impacted CSM. As urethral tumour invasion does not independently influence CSM, the
recent pT classification can be considered useful for prognosis.
Schlüsselwörter Plattenepithelkarzinom - Humane Papillomaviren - Polymerase-Kettenreaktion - In-situ-Hybridisierung
- Immunhistochemie
Keywords renal failure - human papilloma virus - polymerase chain reaction - in situ hybridization
- immunohistochemistry
