Abstract
Introduction Hyperemesis gravidarum (HG), a pregnancy complication characterized by severe nausea
and vomiting in pregnancy, occurs in up to 2% of pregnancies. It is associated with
both maternal and fetal morbidity. HG is highly heritable and recurs in approximately
80% of women. In a recent genome-wide association study, it was shown that placentation,
appetite, and the cachexia gene GDF15 are linked to HG. The purpose of this study was to explore whether GDF15 alleles linked to overexpression of GDF15 protein segregate with the condition in
families, and whether the GDF15 risk allele is associated with recurrence of HG.
Methods We analyzed GDF15 overexpression alleles for segregation with disease using exome-sequencing data from
5 HG families. We compared the allele frequency of the GDF15 risk allele, rs16982345,
in patients who had recurrence of HG with its frequency in those who did not have
recurrence.
Results Single nucleotide polymorphisms (SNPs) linked to higher levels of GDF15 segregated
with disease in HG families. The GDF15 risk allele, rs16982345, was associated with an 8-fold higher risk of recurrence
of HG.
Conclusion The findings of this study support the hypothesis that GDF15 is involved in the pathogenesis of both familial and recurrent cases of HG. The findings
may be applicable when counseling women with a familial history of HG or recurrent
HG. The GDF15-GFRAL brainstem-activated pathway was recently identified and therapies
to treat conditions of abnormal appetite are under development. Based on our findings,
patients carrying GDF15 variants associated with GDF15 overexpression should be included in future studies
of GDF15-GFRAL-based therapeutics. If safe, this approach could reduce maternal and
fetal morbidity.
Zusammenfassung
Einleitung Hyperemesis gravidarum (HG), das übermäßige und anhaltende Erbrechen während der
Schwangerschaft, kommt in 2% aller Schwangerschaften vor. Sie geht mit einer Erhöhung
der mütterlichen und der fetalen Morbidität einher. HG ist stark vererbbar und tritt
bei ungefähr 80% aller betroffenen Frauen erneut auf. In einer kürzlich durchgeführten
genomweiten Assoziationsstudie konnte gezeigt werden, dass es einen Zusammenhang zwischen
Plazentation, Appetit, dem Kachexie-Gen GDF15 und HG gibt. Unsere Studie wollte untersuchen, ob GDF15-Allele, die mit einer Überexpression des GDF15-Proteins einhergehen, sich in Familien
zusammen mit HG vererben, und ob das GDF15-Risikoallel mit wiederkehrender HG assoziiert
ist.
Methoden Die Exom-Sequenzierungsdaten von 5 Familien mit HG wurden dahingehend analysiert,
ob in diesen Familien auch das GDF15-Überexpressions-Allel vererbt wurde. Die Häufigkeit des GDF15-Risikoallels rs16982345
bei Patientinnen mit wiederkehrender HG wurde mit der Häufigkeit bei Frauen ohne wiederkehrende
HG verglichen.
Ergebnisse SNPs, die im Verbund mit größeren Mengen an GDF15 auftraten, vererbten sich gemeinsam
mit HG in von HG betroffenen Familien. Das GDF15-Risikoallel rs16982345 ging mit einem 8-fach höheren Risiko für das Wiederauftreten
von HG einher.
Schlussfolgerung Die Ergebnisse dieser Studie sprechen dafür, dass GDF15 an der Pathogenese von erblicher sowie wiederkehrender HG beteiligt ist. Das Wissen
um diesen Zusammenhang könnte bei der Beratung von Frauen mit erblicher oder wiederkehrender
HG von Nutzen sein. Vor Kurzem wurde der hirnstammaktivierte GDF15-GFRAL-Weg identifiziert,
und es wird aktuell an Therapien zur Behandlung von abnormem Appetitverlust gearbeitet.
Gestützt auf die Ergebnisse unsere Untersuchung sollten Patientinnen mit GDF15-Varianten, die mit der Überexpression von GDF15 assoziiert sind, an zukünftigen Studien
zu GDF15-GFRAL-gestützten Therapeutika teilnehmen. Sollten sich diese als sicher erweisen,
könnte das ein Weg sein, um die HG-bedingte mütterliche und fetale Morbidität zu verringern.
Key words
hyperemesis gravidarum - nausea and vomiting of pregnancy - GDF15 - GFRAL - genetic
Schlüsselwörter
Hyperemesis gravidarum - Schwangerschaftsübelkeit und -erbrechen - GDF15 - GFRAL -
genetisch
