p53 Autoantikörper in der klinischen Diagnostik

p53: Grundlagen und klinische Bedeutung

Das Wachstumssuppressorprotein p53 wurde 1979 als ein tumorassoziiertes Antigen entdeckt. Inzwischen hat eine fast unüberschaubare Zahl von Arbeiten gezeigt, dass p53 als Transkriptionsfaktor Gene aktivieren aber auch die Transkription bestimmter Gene unterdrücken kann. Es ist ein Schlüsselmolekül bei der Reparatur von DNA Schäden und bei der Auslösung des programmierten Zelltods, der Apoptose. Es spielt eine noch nicht im Detail verstandene Rolle bei der Unterdrückung des Zellwachstums, der Zelldifferenzierung, bei Alterungsprozessen der Zelle und bei der Angiogenese. p53 hat ein großes klinisches Interesse hervorgerufen, als sich mehr und mehr herauskristallisierte, dass es in den meisten menschlichen Tumoren in einem inaktiven Zustand vorliegt oder dass es sogar neuartige wachstumsfördernde Eigenschaften erhalten kann. p53 verhindert in gesunden Zellen, dass sich Zellen zu Tumorzellen entwickeln und daher wird p53 als Wächter des Genoms bezeichnet (zur Übersicht siehe: [[4]]). Individuen mit p53 Mutationen in der Keimbahn (Mitglieder von so genannten Li-Fraumeni Familien) haben ein hohes Risiko, sehr früh in ihrem Leben Tumore zu entwickeln ([6]) ([Abb. 1]).

Abb. 1 Rolle von p53 als Wächter des Genoms.

Bei vielen Tumorerkrankungen sind Veränderungen im p53 Gen oder im p53 Protein klinische Parameter für eine ungünstige Prognose. Ungewöhnliche Formen von p53 sind in den meisten Fällen mit aggressiven Tumoren, einer frühen Metastasierung und einer geringen fünfjährigen Überlebensrate verknüpft. In der klinischen Onkologie werden daher Veränderungen im p53 Gen, in der p53 Proteinexpression, Proteinmodifikation, oder einer veränderten subzellulären Lokalisation für eine frühzeitige Diagnose einer Tumorerkrankung, zur Prognosebestimmung, zur Kontrolle des Krankheitsverlaufs und als Monitor für eine Tumortherapie herangezogen. Zur Bestimmung von Veränderungen des p53 Gens oder Modifizierungen des p53 Proteins oder zur Bestimmung seiner subzellulären Lokalisation wird in allen Fällen Tumormaterial benötigt und die anzuwendenden Verfahren und Techniken sind für Routineuntersuchungen viel zu aufwendig. Deshalb hat sich in den letzten Jahren die Bestimmung von p53 Autoantikörpern im Serum von Patienten als weiterer Diagnoseparameter etabliert.

Literatur

• 1 Chen Y M, Chen, SH, Fu C Y, Chen J Y, Osame M. Antibody reactivities to tumor-suppressor protein p53 and HTLV-I Tof, Rex and Tax in HTLV-I-infected people with differing clinical status.  Int J Cancer. 1997;  71 196
• 2 Green J A, Mudenda B, Jenkins J, Leinster S J, Tarunina M, Green B, Robertson L. Serum p53 auto-antibodies: Incidence in familial breast cancer.  Eur J Cancer [A]. 1994;  30A 580
• 3 Kovacs B, Patel A, Hershey J N, Dennis G J, Kirschfink M, Tsokos G C. Antibodies against p53 in sera from patients with systemic lupus erythematosus and other rheumatic diseases.  Arthritis Rheum. 1997;  40 980
• 4 Lane D P. Exploiting the p53 pathway for cancer diagnosis and therapy.  Br J Cancer. 1999;  80 1
• 5 Lubin R, Zalcman G, Bouchet L, Trédaniel J, Legros Y, Cazals D, Hirsch A, Soussi T. Serum p53 antibodies as early markers of lung cancer.  Nature Med. 1995;  1 701
• 6 Malkin D. p53 and the Li-Fraumeni syndrome.  Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 1994;  1198 197
• 7 Mariette X, Sibilia J, Delaforge C, Bengoufa D, Brouet J C, Soussi T. Anti-p53 antibodies are rarely detected in serum of patients with rheumatoid arthritis and Sjogren’s syndrome.  J Rheumatol. 1999;  26 1672
• 8 Marxsen J, Schmiegel W, Röder C, Harder R, Juhl H, Henne-Bruns D, Kremer B, Kalthoff H. Detection of the anti-p53 antibody response in malignant and benign pancreatic disease.  Br J Cancer. 1994;  70 1031
• 9 Montenarh M. Humoral response against p53 in human malignancies. 377-394. In: Pathogenic and diagnostic relevance of autoantibodies. Ed. Konrad K, Humbel R-L, Meuer M, Schoenfeld Y, Tan EM. Pabst Science Publishers 1998
• 10 Raedle J, Oremek G, Truschnowitsch, Lorenz M, Roth W K, Caspary W F, Zeuzem S. Clinical evaluation of autoantibodies to p53 protein in patients with chronic liver disease and hepatocellular carcinoma.  Eur J Cancer [A]. 1998;  34 1198
• 11 Ralhan R, Nath N, Agarwal S, Mathur M, Wasylyk B, Shukla N K. Circulating p53 antibodies as early markers of oral cancer: Correlation with p53 alterations.  Clin Cancer Res. 1998;  4 2147
• 12 Soussi T. The humoral response to the tumor-suppressor geneproduct p53 in human cancer: Implications for diagnosis and therapy.  Immunol Today. 1996;  17 354

• 13 Trivers G E, Cawley H L, DeBenedetti V M, Hollstein, M, Marion M J, Bennett W P, Hoover M L, Prives C C, Tamburro C C, Harris C C. Anti-p53 antibodies in sera of workers occupationally exposed to vinyl chloride.  JNCI. 1995;  87 1400
• 14 Trivers G E, De Benedetti V M-G, Cawley H L, Caron A, Harrington M, Bennett W P, Jett J R, Colby T V, Tazelaar H, Pairolero P, Miller R D, Harris C C. Anti-p53 antibodies in sera from patients with chronic obstructive pulmonary disease can predate a diagnosis of cancer.  Clin Cancer Res. 1996;  2 1767

Korrespondenz